急性呼吸窘迫综合征高危患者中医辨证要素与预后的相关性研究＊

赖 芳 ，曾瑞峰 ，任 阳 ，郑 义 ，袁金霞 ，廖继旸 ，韩 云 ，李 俊

（1. 广州中医药大学第二附属医院，广东省中医院，广州中医药大学第二临床医学院 广州 510120；2. 广州中医药大学第二临床医学院 广州 510006；3. 晁恩祥名中医药专家传承工作室 广州 510120；4. 广东省中医急症研究重点实验室 广州 510120；5. 广州中医药大学第二临床医学院 广州 510006；6. 佛山市中医院 佛山 528000；7. 湖北省中西医结合医院 武汉 430015；8. 广州中医药大学深圳医院 深圳 518033）

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），是一种急性弥漫性炎症性肺损伤，可导致肺血管通透性增加、肺重量增加和肺含气组织减少[1]。在全球范围内，ARDS 占重症监护病房住院人数的10%，每年有300多万患者。尽管机械通气、体外生命支持技术不断进步，近十年来ARDS 的发病率与病死率无明显下降[2]，死亡率估计可达26%-58%，且随着病情严重程度而增加[3-4]。保护性肺通气策略是目前唯一能降低ARDS死亡率的治疗方法[5]。

临床大多数试验以机械通气患者为研究人群，干预时往往已在初始肺损伤发生数日之后，可能影响疗效。所以，筛选肺损伤（acute lung injury，ALI）高危因素，及早给予预防，是改善ALI/ARDS 患者预后的研究思路之一。为此，有学者通过在22 家医院纳入5584名队列患者的数据，筛选获得ALI 发生高危患者的预测因子，并以受试者工作特征曲线下面积法进行评估、检验，最终形成肺损伤预测评分（lung injury prediction score, LIPS），通过验证，提示 LIPS≥4 预测ALI的发生敏感度为69%、特异度为78%[6]。

及早防治，亦是符合中医“上工治未病”、防胜于治的思想。中医学并没有ARDS 的概念，根据临床表现和症状，其属于中医“喘证”“脱证”等范畴。本课题组拟结合运用LIPS评分，筛选出ALI/ARDS高危患者，对病人中医辨证要素与炎症-免疫指标以及预后的相关性，以提供此类患者中医药辨证特点的基础数据，下文进行详细讲解。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究的对象选取2017 年5 月至2019 年3 月广东省中医院收治的ARDS高危患者。

1.1.1 纳入标准

纳入标准：①入院时 LIPS≥4 分；②18-85 岁；③患者知情同意。

1.1.2 排除标准

排除标准：①正式入组前已符合ARDS 诊断标准[1]：a.1周内起病、或新发、或恶化的呼吸症状；b.双肺模糊影，不能完全由渗出、肺不张或结节来解释；c.不能完全由心力衰竭或容量过负荷解释的呼吸衰竭；d.氧合指数（PaO2/FiO2≤300 mmHg）；②合并自身免疫性疾病者；③近3 月使用免疫抑制剂或免疫增强剂治疗者；④慢性疾病终末期出现全身衰竭者；⑤孕期或哺乳期妇女；⑥曾入组患者再次就诊。

1.1.3 中医证候要素诊断规范

根据相关标准[7-8]确定ARDS 高危患者的辨证标准：①气虚证：神疲懒言、气短乏力、自汗、舌淡脉虚；②血虚证：面白/萎黄、唇爪甲色淡、头晕心悸、手足发麻、舌淡脉细；③阴虚证：口燥咽干、五心烦热、潮热盗汗、舌红苔少脉细数；④阳虚证：面白而肿、畏寒肢冷、尿清便溏/尿少浮肿、舌淡胖脉沉；⑤火热证：面红目赤、发热/胸腹灼热、大便秘结、小便短黄、舌红苔黄干脉数/洪；⑥痰证：咯痰量多、呕恶眩晕、局部圆滑肿块、苔腻脉弦/滑；⑦水停证：肢体浮肿、身体困重、水停/胀胸腹、舌淡胖苔白滑；⑧血瘀证：局部青紫肿块疼痛、腹内徵块疼痛、血色紫暗、舌紫/瘀点脉弦涩。三名副主任医师以上职称人员分别裁定，需要两位以上判定符合两条诊断标准以上诊断为该证候，一个病人可同时诊断为多个证候证素。

1.1.4 伦理学

本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则，并经广东省中医院医学伦理委员会批准（B2017-025.2-01），获得患者或家属知情同意。

1.2 研究方案

本研究方案为前瞻性、单中心、横断面研究设计。

1.3 病例资料收集

制定统一的信息采集表，收集患者纳入当日一般资料、生命体征、感染部位和中医临床四诊信息(中医证候、舌苔、脉象等)、炎症指标[降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）]、肝肾功能、乳酸（LAC）、T 淋巴细胞亚群水平、免疫6 项等相关指标，测定序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、急性生理学与慢性健康状况评分系统II（APACHEⅡ）评分，跟踪随访采集卫生经济学指标（ICU 治疗费用、总的治疗费用、总住院天数、ICU 住院天数、通气时间等）及28天死亡率。

1.4 统计学分析

计量资料先以Levene′s test 进行正态性检验，两组均符合正态分布的数据以均数±标准差（）表示，不符合正态分布的数据以中位数（四分位数）[M(QL,QU)]表示。符合正态分布、方差齐（齐性检验检验水平α=0.10）的数据采用t检验；不符合正态分布及方差齐性的数据采用非参数检验（Wilcoxon-Mann-Whitney test）。计数资料比较采用皮尔逊χ2检验、连续性校正χ2检验或Fisher 确切检验法。采用Cox 比例风险模型评估相关指标与28 天生存率，进行生存分析。由SPSS 17.0统计软件包完成，检验水平α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料

运用LIPS 评分筛选ARDS 高危患者，共纳入LIPS≥4 分患者 153 例，其中男性 101 例，年龄 75（66,82）岁；女性 52 例，年龄 75.5（67.5，81.5）岁。原发疾病休克者10 例（6.54%），肺炎134 例（87.58%），泌尿道感染12 例（7.84%），血流感染1 例（0.65%），肝胆道感染19 例（12.42%），胃肠道感染2 例（1.31%），急性弥漫性腹膜炎 3 例（1.96%），发生 ARDS 的 11 例，符合Sepsis 3.0 脓毒症诊断标准者122 例（79.74%），纳入时为病程第3（1,5）天，LIPS 评分 5（4,6）分，基础合并糖尿病37 例（24.18%），高血压病94 例（61.44%），慢性心功能不全31 例（20.26%），慢性阻塞性肺病（COPD）46 例（30.07%），APACHE II 评分为 26（23，29）分，SOFA 评分为 3（2，4）分。按是否发生 ARDS进行分组比较，一般资料均无统计学差异（均P＞0.05，见表1）。

证候分型方面，虚证证候中，以气虚占比最多（73.9%），其次为阴虚（11.1%）、阳虚（3.3%）、血虚（1.3%），不同虚证要素占比之间差别具有统计学意义（χ2=315.795，P＜0.05）；实证证候要素中，以痰邪占比最多（77.8%），其次为血瘀（44.4%）、火（热）邪（36.6%）、水湿（2.0%），不同实证要素占比之间差别具有统计学意义（χ2=184.913，P＜0.05）；辨证以气虚痰热瘀阻最为多见（见表1）。

表1 ARDS高危患者一般资料比较

续表

2.2 ARDS高危患者证候要素与器官功能、炎症、免疫等相关指标

发生ARDS 的患者与未发生ARDS 患者，在心率（HR）、呼吸频率（RR）、淋巴细胞百分比（LYM%）、CD3+/LYM、血IgG 存在统计学差异（均P＜0.05，见表2）；在不同的证候要素的指标中，血虚证与水停证因例数较少（P＜5例），未予以统计分析。气虚者与非气虚患者比较，LMY%更低；阴虚患者与非阴虚患者比较，白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEUT）、淋巴细胞计数（LYM）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白含量（HGB）、红细胞压积（HCT）和血白蛋白（ALB）更低；阳虚患者与非阳虚患者相比，平均动脉压（MAP）、LYM%、CD3+CD4+/CD3+CD8+比例显著降低，血直接胆红素（DBIL）、尿素水平（Urea）、28 天死亡率、ICU 住院天数及费用显著升高；痰证患者的APACHE II 评分、无创呼吸机通气时间比无痰证患者更高，具有统计学差异；血瘀证患者比无血瘀证患者具有更高的SBP与MAP（均P＜0.05，见表3）。

2.3 ARDS高危患者证候要素的生存分析

先通过单变量分析考察所有指标与28 天死亡的关系，根据统计结果（P＜0.15）判定选取部分生化指标，以及根据临床因素判定选取年龄、性别、心率、呼吸、证候要素，采用Cox 比例风险模型进行生存分析。以P＜0.05水平，最终选取HR、APACHE II评分、SOFA评分、是否发生ARDS，是否阳虚证5 项自变量纳入Cox 回归分析，获得的回归方程具有统计学意义（χ2=68.185，P＜0.0001），其 中 HR（OR=1.027，95%CI：1.006-1.049）、SOFA 评分（OR=1.432，95%CI：1.216-1.686）、合并ARDS（OR=0.044，95% CI：0.010-0.191）、阳虚证（OR=0.057，95% CI：0.010-0.340）与28 天生存情况独立相关（见表4），ARDS、阳虚证与28 天死亡的生存曲线，详见图1、图2。

2.4 ARDS高危患者卫生经济学的比较

合并ARDS 的患者与非ARDS 患者比较，有更长的机械通气时间和有创通气时间、更高的住院费用、住院天数与ICU 住院天数更长，具有统计学差异（均P＜0.05）；28天内死亡的患者与28天内生存的患者比较，在机械通气时间、有创通气时间、住院费用、住院天数与ICU住院天数上存在统计学差异（均P＜0.05），详见表5。

表2 ARDS高危患者器官功能、炎症、免疫等相关指标一览

表3 证候要素与实验室微观指标的关系

图1 合并ARDS与28天生存的生存曲线分析

图2 阳虚证与28天生存的生存曲线分析

表4 ARDS高危患者28天死亡的生存分析 [ 或M (QL, QU)]

表4 ARDS高危患者28天死亡的生存分析 [ 或M (QL, QU)]

注：#，采用非参数检验法检验，P＜0.05；△，采用连续性校正χ2检验；☆，Fisher确切检验法

28天死亡Cox回归OR（95%CI）P值检验值n未纳入未纳入142 75.5(66,82)92是11 75（69,80）9 Z=-0.053 88(78,103)否Z=3.218 0.013 1.027（1.006，1.049）0.9577 0.334☆20(20,22)0.0013#113(90.5,126)22(20.5,24)Z=2.242 0.995(0.74,1.565)0.025#Z=-3.591 120(97,154)0.32(0.205,0.78)0.0003#Z=-3.707 38.8(35.35,42.6)41.6(39.05,52.35)未纳入Z=2.077 Z=-2.275 Z=1.825 Z=3.454 χ2=26.0076 212(164,276)未纳入6.475(4.765,9.385)15(15,15)26(23,29)3(2,4)6未纳入0.0064#0.068 0.0006#0#未纳入0.0496#Z=1.964 P值8.71(7.31,12.565)0.002 0.0378#15(15,15)28(26,33)4.5(3,8)1.432（1.216，1.686）0.044（0.010，0.191）0.252＜0.001＜0.001 5 9 0 3 1 4 9 0 4 104 2 14 4 52 110 3 64 1☆1☆1☆未纳入0.729☆1☆0.107☆0.315☆0.0002#年龄男HR(次/分)RR(次/分)LYM（×10E9/L）PLT（×10E9/L）APTT(s)Urea(mmol/L)GSC评分APACHE II评分SOFA评分合并ARDS证型气虚证(n)血虚证(n)阴虚证(n)阳虚证(n)火热证(n)痰证(n)水停证(n)血瘀证(n)0.756☆未纳入未纳入未纳入未纳入0.057（0.010，0.340）未纳入未纳入未纳入未纳入

3 讨论

3.1 ARDS的免疫抑制

ARDS 在组织学上的特点是严重的急性炎症反应、肺泡上皮细胞的大量凋亡、肺泡-毛细血管通透性的深层增加和随后的纤维化形成[9-10]。随着研究进展，发现革兰氏阴性细菌的细胞壁产生的脂多糖能够激活如TNF-α、IL-6 等炎性因子表达，并促进炎性细胞进入肺脏和增加肺泡上皮微血管的通透性等。而在革兰氏阳性球菌的感染，则通过toll 样受体产生炎性信号在体内产生IL-8、IL-6、TNF-α 等炎性因子，同时能够增加中性粒细胞和巨噬细胞在肺内的聚集，并增加其活性，放大炎性作用，进一步损伤肺组织[11-12]。此外，有学者认为，各种原因导致机体失控的免疫抑制[13]，包括促免疫细胞严重丧失[14]和免疫细胞的功能受损[15]，可能是ARDS的根本原因。

目前，仅保护性通气策略是循证证明可改善ARDS 生存率。大多数临床实验以机械通气患者为研究人群，干预时往往已在初始肺损伤发生数日之后，可能影响疗效。LIPS 是一种经过验证的预测模型，该模型用于对急诊科就诊患者，通过使用临床数据来识别 ARDS 高危患者[6,16-17]。目前，LIPS≥4 分被认为是ARDS 高危患者，预测ARDS 的发生敏感度为69%，特异度为78%，广泛应用于ARDS 的预防的临床和科研[18-19]。

表5 ARDS高危患者卫生经济学的比较[M (QL, QU)]

本课题组在研究ARDS 高危患者中，无论最终是否合并ARDS，在初始发病的炎症因子对比中未见明显的统计学差异，但是在HR、RR、LYM%、CD3+/LYM的比较上具有统计学差异。此结果提示，ARDS 高危患者在未合并ARDS 时炎症反应并未出现改变，但在免疫功能上已出现免疫抑制，ARDS 炎症反应迟于免疫应答的抑制，免疫功能的下降更为敏感；同时，初始状态下，心率与呼吸的增快可能提示更可能发展为ARDS。

3.2 ARDS的中医证候要素

中医认为，ARDS 虽由多种病因引起，但归纳起来为外感与内伤两种：外感为六淫侵袭，内伤由情志、饮食、久病或劳欲所致，核心为本虚标实。本虚，多因素体肺气虚弱，或因医治失当引起，或因邪盛以致正气渐损者，多为急性伤损（如感受温疫疠气等）所致。《医精经义》云：“肺合大肠，大肠者，传导之腑……谓传导肺气，使不逆也。”一方面，标实，则为邪毒犯肺，肺气宣降失调，肺与大肠相表里，肺失宣肃，则大肠传导无力，以致肠中燥结内阻，腑气不通，进一步影响肺气宣降功能，使得喘更甚。另一方面，肠中热滞，灼伤血脉，血溢脉外，加之热毒煎熬，形成热毒血瘀之势。肺失宣肃，水液代谢失常，痰湿内生，与瘀互结，亦可发生喘证[20-22]。

综上所述，ARDS 的发生主要与肺的主气，司呼吸，主通调水道等生理功能受损相关，而总的中医病机关键在于热、毒、瘀、虚四个方面。本研究所纳入的ARDS 高危患者证候分型方面，以气虚占比（73.9%）、痰邪（77.8%）、血瘀（44.4%）、火（热）邪（36.6%）为主，辨证仍以气虚痰热瘀阻最为多见。

本研究结果提示，气虚证者LMY%更低；阴虚证患者WBC、NEUT、LYM、RBC、HGB、HCT 和ALB 更低；阳虚证患者MAP、LYM%、CD3+CD4+/CD3+CD8+比例显著降低；血瘀证患者SBP 与MAP 更高。结果表明，气虚证以及阳虚证表现为更显著的免疫应答的下调。阴虚是阴液（精、血、津、液等各种体液的总称）不足的表现，而白细胞、红细胞、白蛋白均为血液中的物质，因此，阴虚证则以HBG、ALB 这类“津液”相对不足为主。血瘀证表现为血管的硬化或者血液的粘稠，为ARDS 中医证候标准化提供了一定的参考，为中西医结合救治ARDS提供新的思路

3.3 ARDS高危患者的生存预后分析

研究显示，Cox 比例风险模型进行生存分析，提示HR 每升高1 次/分，死亡的风险则提高2.7%，SOFA 评分增高1 分，死亡的风险则增加43.2%，发生ARDS 的患者28 天内死亡风险是未合并ARDS 患者的22.7 倍，阳虚证患者28 天内死亡风险是非阳虚证患者的17.5倍。有学者认为“急性虚证”是脓毒症的重要证型之一，补虚法可通过免疫调节从而改善脓毒症的预后[20,23-24]，临床与动物试验也印证了这个观点[25-26]。本课题组认为，这种假说同样适用于脓毒症导致的ARDS。在临床救治中，对于ARDS 高危患者，尤其是虚证患者可能更需要实施免疫增强的调节。因此，早期识别ARDS 高危患者，充分发挥中医药特长，“未病先防，既病防变”，中西医结合及早防治以提高临床疗效。

3.4 展望与不足

本研究存在以下问题：①本研究为单中心试验，纳入人群以老年、合并多种慢性疾病患者为主，结论可能难以代表其他年龄层、基础状态的患者；②本研究为横断面研究，限于样本量不大，未能对患者做进一步分层分析；③本研究采用的中医证候分型方法存在一定的主观性，可能影响结果的外推性。

4 结论

本研究为横断面研究，目的是为探讨ARDS 高危病人中医辨证要素与免疫功能、炎症反应、预后判定的关系。经研究提示，ARDS 炎症反应迟于免疫应答的抑制，免疫功能的下降更为敏感；中医证候因素方面，辨证以气虚痰热瘀阻最为多见，阳虚证患者存在更高的死亡率。因此，本课题组认为，对于ARDS高危患者，虚证患者尤其是阳虚证患者，需实施免疫增强的调节。“未病先防，既病防变”的中医思想，或许是中西医结合防治ARDS的新思路。