血栓弹力图评估妇科恶性肿瘤患者凝血状态的研究

贾琳钰 王辉 姜苏娟 赵娜 卢发强 付强 高天明 刘丽霞

近年来，随着医学基础理论的不断完善及治疗技术的飞速发展，更加全面化、个体化的治疗方案很大程度上延缓了妇科恶性肿瘤患者的病程进展，极大降低死亡风险，提高远期生存率，并改善患者的生存质量[1]。但有研究结果显示，血液高凝状态及血栓的发生是妇科恶性肿瘤患者非常常见的并发症及致死原因[2]。有研究证实血液高凝状态及静脉血栓有助于肿瘤细胞的生长、侵袭及远处转移[3]。因此，早期诊断血液高凝状态并且及时给予干预，对于妇科恶性肿瘤的治疗及静脉血栓的预防具有重要的临床意义[4]。目前临床普遍通过检测包含血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)及D-二聚体(D-dimer，D-D)在内的常规凝血四项来评估患者凝血功能，该方法能在一定程度上反应患者的凝血状态，但近年有研究表明常规凝血(CCTs)对于血液高凝状态的评价远不及低凝状态敏感，且该方法是将凝血过程分为不同的片段，无法达到整体化、动态化监测患者的凝血功能的目的[5]。血栓弹力图(thromboel-astograph,TEG)是通过少量全血模拟记录血管内凝血开始、血凝块形成及纤溶的整体动态过程，通过监测凝血因子活性、纤维蛋白原水平、血小板功能等指标全面评估凝血状态[6]。研究表明，TEG在评估凝血功能状态方面优于PT、INR(国际标准化率)、APTT、CT、PLT等常规方法[7]。笔者所见目前TEG在评估妇科恶性肿瘤患者凝血功能方面的研究较少，特别是TEG联合CCTs在预测妇科恶性肿瘤患者血栓发生风险中的应用价值基本未见到。因此，本研究就此方面展开讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2018年1月至2019年4月大连大学附属中山医院妇产科收治的70例妇科恶性肿瘤患者的一般资料，同时进行常规凝血(CCTs)、TEG和血常规检测。患者体重、身高、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署TEG检测知情同意书。见表1。

疾病 体重(kg)身高(cm)年龄(岁)宫颈癌 63.1±8.9163.1±8.963.2±4.3子宫内膜癌 59.6±12.3159.6±12.364.1±4.7卵巢癌 65.2±7.8165.2±7.865.6±5.1其他妇科恶性肿瘤60.3±10.4163.4±9.359.3±4.1

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：所有患者经病理组织学诊断确诊为妇科恶性肿瘤，接受化、放疗且临床资料完整。

1.2.2 排除标准：①近期服用药物影响凝血功能；②原发性器官功能障碍及免疫系统疾病导致凝血功能异常；③合并心肝肾等重要脏器功能异常。

1.3 方法

1.3.1 CCTs检测：清晨采集患者空腹静脉血3 ml，加入3.2%枸橼酸钠1∶9抗凝管充分混匀，3 000 r/min转速离心15 min后取血浆，应用ACLTOP全自动凝血分析仪在2 h内应用乳胶凝集试验进行检测。

1.3.2 TEG检测：采集患者空腹静脉血3 ml于枸橼酸钠抗凝管，并在2 h内进行检测。采血时避免使用压脉带。应用TEG仪由北京乐普科技责任有限公司提供。

1.3.3 血小板计数检测：采集患者空腹静脉血3 ml于枸橼酸钠抗凝管，应用XE-2100自动化全血细胞分析仪在2 h内进行血小板计数。

1.4 TEG及CCTs指标观察 当患者PT、INR、APTT检测结果较正常值下降，PLT、FIB或D-dimer检测结果较正常值升高，则认为存在高凝状态。当患者R或K检测结果较正常值下降，CI、Angle或MA检测结果较正常值升高，则认为存在高凝状态。见表2。

表2 TEG及CCTs指标正常值

1.5 统计学分析 应用SPSS 20.0统计软件，非参数检验分析TEG参数、常规凝血参数及血小板计数是否呈正态分布，正态性数据资料采用Person相关分析，非正态性数据资料采用Spearman相关分析，对相关参数进一步做线性回归或多元回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 70例妇科恶性肿瘤患者TEG参数与CCTs参数比较 TEG参数与CCTs参数统计描述通过非参数检验分析，呈非正态分布的参数有PT、FIB、D-D、R、K、Angle、CI、PLT计数，呈正态分布的参数为APTT和MA。各参数采用均数、最小值、最大值及百分位数表示。见表3。

2.2 TEG参数与CCTs参数及PLT计数的相关性 TEG检测提示R与APTT呈正相关且差异有统计学意义(P<0.05)；K与FIB及PLT均呈负相关且差异有统计学意义(P<0.05)；Angle与FIB及PLT均呈正相关且差异有统计学意义(P<0.05)；MA与FIB及PLT均呈正相关且差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.3 TEG各参数值间的相关性 R与K呈正相关且差异有统计学意义(P<0.05)；MA与Angle呈正相关且差异有统计学意义(P<0.05)；Angle与K、MA与K均呈负相关且差异有统计学意义(P<0.05)；Angle与R、MA与R均呈负相关。其中Angle与K高度负相关且差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.4 多元线性回归结果 以R作为因变量与APTT、PT、FIB、PLT做多元回归分析，只有APTT有意义(P=0.000，r=0.129，F=16.51，总P=0.000)，APTT提示内源性凝血因子的功能，该结果证明R值主要代表内源性凝血因子的活性；以Angle和K作为因变量分别与APTT、PT、FIB、PLT做多元回归分析，提示APTT、FIB、PLT有意义：Angle(各P=0.000、r=0.404、F=45.15、总P=0.000)，K(APTT:P=0.002、FIB：P=0.000、PLT：P=0.000、r=0.364、F=38.32，总P=0.000)，证明Angle与K值受凝血因子、FIB和PLT的多方面影响；以MA作为因变量与APTT、PT、FIB、PLT做多元回归分析，APTT、FIB、PLT有意义(各P=0.018、0.000、0.000，r=0.672，F=135.7，P=0.000)，证明MA值也受FIB、PLT及凝血因子多方面影响；以MA作为因变量与R、K、Angle做多元回归分析，R、K、Angle均有意义(P=0.000，r=0.725，F=292.8，总P=0.000)，证明MA值受凝血因子及纤维蛋白原的影响。

表3 70例妇科恶性肿瘤患者TEG参数与CCTs参数比较

表4 TEG参数与CCTs参数及PLT计数的相关性 r值

注：*P<0.05

表5 TEG参数与CCTs参数及PLT计数的相关性

2.5 CCTs及TEG两种方法检测妇科恶性肿瘤患者凝血功能结果比较 70例妇科恶性肿瘤患者中，CCTs检测提示患者血液处于高凝状态的有37例，正常患者有33例，TEG检测提示患者血液处于高凝状态的有59例，正常患者有11例，TEG对妇科恶性肿瘤患者高凝状态的检出率为84.29%(59/70)，CCTs检出率为52.86%(37/70)，TEG高凝状态的检出率显著大于CCTs的检出率，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 CCTs及TEG两种方法检测妇科恶性肿瘤患者凝血功能结果比较 例

3 讨论

高凝状态(hyper-coagulablestate，HCS)[8]是由多因素引起的血管内凝血、抗凝及纤溶平衡失调，导致血液呈现高凝状态，从而增加了血栓形成的风险[6]。1865年法国学者AramndTrousseau提出的胃癌与下肢静脉血栓的相关报道是关于恶性肿瘤与血液高凝状态相关的最早报道[9]；之后有研究在恶性肿瘤患者的静脉血栓中发现恶性肿瘤细胞，证实了恶性肿瘤患者其凝血功能异常有助于肿瘤的浸润及转移[6]。研究提出妇科恶性肿瘤患者常合并凝血功能异常，但是大部分患者并无明显临床表现，仅仅从相关理化检查结果提示其凝血功能障碍[10]。目前关于血液高凝状态的诊断并无统一标准，临床上主要依靠常规凝血功能检测(CCTs)，指标主要包括：血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血时间(APTT)，纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)[11]。其中，PT主要反映外源性凝血因子的活性，APTT主要反映内源性凝血因子的活性，FIB及D-D主要反映纤维蛋白原及纤溶系统的功能及状态[12]。CCTs已普遍应用于临床并被广泛认可，但随着相关研究的深入，目前有不少报道提示CCTs对于血液高凝状态远不及低凝状态敏感，且CCTs是将凝血过程分为不同的部分进行检测，并不能整体动态的反映患者的凝血状态。随着现代医疗水平不断进步，越来越多新的研究指标用于评价血液高凝状态，这其中TEG也逐渐被人们熟悉并逐渐用于临床检测[13]。TEG是在短时间内通过少量全血模拟记录血管内凝血开始、血凝块形成及纤溶的整体动态过程，通过监测凝血因子活性、纤维蛋白原水平、血小板功能等指标全面评估凝血状态[14]。其主要参数有凝血因子作用时间(R)、凝血块形成初始时间(K)、凝血速率(Angle)、血小板功能参数(MA)、凝血综合指数(CI)。R表示凝血因子作用的时间，主要反映凝血因子活性，R缩短意味着凝血因子活性强，血栓风险增大[15]。K与Angle共同反映FIB的功能，K增大、Angle减小表示FIB含量低，反之则提示FIB功能亢进。MA主要反映PLT计数、质量及其功能，MA增大表示PLT功能亢进[16]。CI反映体内凝血功能的整体情况，由TEG的各个参数计算得出，受各个参数的影响，特异性较差[17]。目前关于TEG与恶性肿瘤的相关报道主要集中在胃肠恶性肿瘤[18]，而其用于评估妇科恶性肿瘤患者凝血功能方面的报道非常少较少，因此本研究主要探讨TEG在评价妇科恶性肿瘤患者凝血功能中的临床应用价值[19]。

本研究结果显示，R与APTT呈中度正相关(r=0.364)，提示R主要反映内源性凝血因子活性，但由于TEG是检测的是全血，而CCTs是对分离的血浆中部分凝血因子进行检测，因此二者的相关性不是很高。K值是指血凝块形成至达到20 mm所用时间，提示其网织速度。本研究中K值与FIB呈负相关而PLT作用甚微，提示K值主要受FIB的影响。Angle角反映血凝块形成的速率，在低凝状态可能无法得出K值时，Angle角却能够清晰的出现在TEG图中。本研究中的结果提示FIB的功能与K值受凝血因子、FIB和PLT的多方面影响，其中Angle角与K值呈高度负相关，二者共同反映FIB和PLT的作用。MA值表示PLT通过粘附形成血凝块的最大强度及稳定性，受FIB与PLT双重影响，本研究得出MA与PLT(r=0.701)及MA与FIB(r=0.667)相关性最高。本研究显示MA与CCTs参数APTT、PT、PLT、FIB均有相关性，多元回归分析提示，APTT、PLT、FIB对MA值有意义，说明MA不仅由FIB和PLT决定，还受凝血因子的影响，因此依据MA值评估PLT功能时，还需结合FIB和凝血因子整体判断。如果凝血因子活性差，即使PLT数量及功能都正常，凝血块也不容易形成，MA值降低，这也体现了常规CCTs对于评估凝血功能的局限性，即不能单纯依据血小板的数量来判断PLT的功能状态[20]。

另外，本研究的70例妇科恶性肿瘤患者中，常规CCTs检测高凝状态检出率为52.86%，而TEG高凝状态的检出率为84.29%，由此可见，TEG高凝状态检出率显著大于CCTs检出率，差异有统计学意义(P<0.05)，说明TEG对妇科恶性肿瘤患者血液高凝状态的检测更加敏感，与传统CCTs的检测相比更有明显的优势。如果联合TEG、CCTs检测在评估妇科恶性肿瘤患者凝血状态时比单独检测更全面、更客观和具有临床价值，有助于尽早给予临床干预，预防静脉血栓，改善预后。

综上所述，单独检测TEG对评价妇科恶性肿瘤患者凝血功能的效果优于CCTs，若能联合检测TEG、CCTs在评估妇科恶性肿瘤患者凝血状态时具有更加重要的临床价值。