含氨基酸新型小分子多肽化合物的概述

王士炜，于潇洋，李智英

(沈阳师范大学 化学化工学院，辽宁 沈阳 110034)

帕金森症、阿兹海默症、肌肉动脉硬化影响着人类的健康，这类疾病统称为神经退行性疾病，目前为止还没有彻底的治疗方法。阿兹海默症是一种多病因诱发的神经退行性疾病，β淀粉样蛋白在其中起着关键性作用，经过研究发现主要是在人类大脑皮层和海马区出现β淀粉样蛋白、经聚集形成老年斑。近十余年的研究表明，大脑皮层中β淀粉样蛋白和活性氧物种的积聚，可能与金属离子和β淀粉样蛋白作用有关，金属离子与β淀粉样蛋白作用机理的研究已成为阿兹海默症机理的主流研究方向之一，大脑中β淀粉样蛋白的聚集是阿兹海默症的一个关键性病理事件。体外研究表明：β淀粉样蛋白并不是自聚集的，某些外部因素，特别是金属离子的诱导是β淀粉样蛋白聚集的重要神经化学因子之一。前人通过研究发现在病人大脑皮层铜离子、锌离子等部分过渡金属离子在病人大脑皮层内的浓度异常，β淀粉样蛋白与金属离子结合会导致生物体内金属离子失衡，我们介绍的新型小分子多肽类化合物可以作为一种新型的阻滞剂，可阻止这类反应的发生，减少β淀粉样蛋白的聚集。

1 新型小分子多肽

由传统生物学可知，氨基酸之间可脱水缩合生成多肽，而经典的多肽类药物内部是靠肽键直链连接的，致使药物主体的柔曲性过高，与天然类药物相比没有特定的空间立体结构，对于靶点的结合强度和立体的选择性不高，这就使得药物的靶向作用效果不好。同时，药物进入人体内很容易被人体内存在的各种活性蛋白酶分解，这大大降低了药效。新型的小分子多肽化合物与传统多肽的区别在于人工设计连接氨基酸的“桥梁”，例如：EW2、DW2等[1]。这类人工设计的新型小分子多肽化合物中氨基酸之间以非酰胺键连接，会产生一些不同于传统多肽的优良特性，靶向选择性会有所提高。

2 小分子多肽化合物与金属离子作用

小分子多肽化合物与金属离子作用可形成各种各样的复合物，由简单氨基酸构成的小分子多肽化合物[2-3]，可离子通过N、O螯合作用与金属离子生成五元环螯合物。此外，由于氨基酸与碱金属离子(尤其是镁离子、钙离子)的作用非常弱，致使作用后的复合物在溶液中的稳定性非常低，结构难以捉摸、非常复杂[4-6]。Fox课题组研究了钙离子和几种中性氨基酸作用后复合物的晶体结构，揭示了2N5O为供体的丙氨酸(Ala)单核螯合物的存在[Ca(Ala)2(H2O)3]，同时发现钙离子还可以和其它氨基酸形成其它的链状配合物[7]。令人惊奇的发现，大部分小分子多肽化合物与钙离子的作用均是通过N、O螯合作用。值得注意的是，酸性或中性条件下，双钒金属离子与含半胱氨酸小分子多肽化合物配位，除N、O作用外还存在O、S或N、S螯合作用[8]。Li课题组通过核磁方法发现含有吲哚残基的色氨酸类小分子多肽化合物对金属离子(尤其是钙离子)具有较强的络合作用，采用荧光滴定方法发现钙离子比镁离子、钡离子、钠离子、钾离子与小分子多肽化合物作用的效果更强，并提出小分子多肽化合物与钙离子是通过吲哚环和羰基与之螯合作用[1]。

3 研究新型小分子多肽与金属离子作用的意义

研究新型小分子多肽化合物与金属离子的作用，为寻找新药物提供路线，为药物合成提供较多的方法，同时也能更好地认识自然和了解自然；在生物医学方面，还可以为化学的方法来设计疫苗、人工合成疫苗等提供路线。新型小分子多肽类药物具有很多优点：首先，小分子多肽的中间骨架是灵活的可设计的，使得小分子多肽类药物中间骨架可以由非酰胺键连接，极大降低了其被生物体内各种活性蛋白酶分解的效率；其次，可以设计具有更高立体选择性的中间骨架，使其与靶点结合强度更高且选择性更好，因此，经过设计的小分子多肽类化合物极大丰富了药物的种类，增加了药效更好地治疗疾病。氨基酸的侧链组织参与各种各样的功能，与金属离子作用的蛋白分子可以具有生物体内多种金属酶的功能，包括催化各种反应、为生命体的基本特征提供能量等[9]。研究小分子多肽中含有的氨基酸残基和金属离子作用，可以使人们更加深入的了解生物体内离子平衡的原理，从而更好地研发药物。