奥曲肽联合普萘洛尔治疗肝硬化上消化道出血患者效果及对炎性指标水平和门、脾静脉血流影响

华 鹏，崔 翔，周荣赛，米 俊

肝硬化是由酒精、病毒及血吸虫病等因素引起的肝脏进行性、弥漫性及纤维性病变[1]。肝硬化患者早期无明显症状，随病情进展除引起不同程度肝功能障碍外，亦会引起门静脉高压，而易导致上消化道出血[2]。多数肝硬化导致上消化道出血患者可经内科保守治疗和内镜下积极治疗有效止血，未能止血者则需行介入治疗或手术治疗[3]。生长抑素可降低门静脉压力，直接消除病因，奥曲肽作为人工合成的生长抑素类似物，较生长抑素半衰期长，治疗肝硬化上消化道出血有一定效果[4]。普萘洛尔作为一种非选择性β受体阻滞剂，已有研究证实其对门静脉高压有良好改善效果[5]。因此，理论上奥曲肽联合普萘洛尔可能对进一步改善肝硬化上消化道出血有一定帮助。为此，本研究观察奥曲肽联合普萘洛尔治疗肝硬化上消化道出血患者的效果及对炎性指标水平和门、脾静脉血流的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月—2018年12月安康市中医医院收治的符合纳入及排除标准的肝硬化上消化道出血78例，根据治疗方法不同将其分为奥曲肽联合普萘洛尔组(43例)和奥曲肽组(35例)两组。奥曲肽联合普萘洛尔组男25例，女18例；年龄35～73(53.87±7.73)岁。上消化道出血病程24～59(37.65±9.36)h；出血量500～2000(1300.65±103.69)ml；Child Pugh分级：A级9例，B级16例，C级18例。奥曲肽组男23例，女12例；年龄36～72(54.54±7.88)岁。上消化道出血病程24～57(36.72±9.21)h；出血量500～1900(1284.69±101.20)ml；Child Pugh分级：A级7例，B级15例，C级13例。两组性别和年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合《内科学》[6]中肝硬化上消化道出血相关诊断标准；②年龄18～75岁；③患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①合并恶性肿瘤或严重心、肝、肾功能不全者；②严重造血系统及内分泌系统等原发性疾病和精神、智力障碍者；③妊娠期或哺乳期妇女；④临床资料不全者。

1.3治疗方法 两组均予禁食、抗休克、止血及抑酸等常规综合治疗。奥曲肽组予以醋酸奥曲肽(深圳翰宇药业股份有限公司生产，规格：0.25 mg，国药准字H20044101)0.25 mg缓慢静脉注射后，再以每小时0.025 mg持续静脉滴注，控制出血后继续用药2～3 d防止再出血。奥曲肽联合普萘洛尔组在奥曲肽组治疗基础上给予盐酸普萘洛尔(广州白云山光华制药股份有限公司生产，规格：10 mg，国药准字H44020393)每次10 mg，每日3次口服，持续口服3 d。

1.4观察指标 观察比较两组治疗3 d后临床效果，治疗前及治疗3 d后血清炎性指标水平及门静脉血流量(PVF)、脾静脉血流量(SVF)，以及治疗期间不良反应发生情况。①两组均于治疗3 d后评估临床效果。临床效果评估标准[7]：显效：治疗后24 h内出血得到控制为显效；治疗后24～48 h出血得到控制为有效；治疗48 h后出血仍未得到控制为无效。总有效=显效+有效。②两组均于治疗前及治疗3 d后采集空腹静脉血4 ml，离心分离血清，采用酶联免疫吸附试验法检测血清炎性指标[C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)]水平，试剂盒均购自上海仁捷生物科技有限公司。③两组均于治疗前及治疗3 d后采用飞利浦IE 33型彩色多普勒超声诊断仪检测PVF和SVF。④两组均于治疗期间观察不良反应发生情况。不良反应包括心悸、腹胀、胸闷及恶心。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗3 d后，奥曲肽联合普萘洛尔组总有效率高于奥曲肽组，差异有统计学意义(χ2=4.357,P=0.037)，见表1。

表1 采用不同方法治疗的肝硬化上消化道出血两组治疗3 d后临床效果比较[例(%)]

注：aP<0.05

2.2血清炎性指标水平比较 治疗前，两组血清炎性指标水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d后，两组血清CRP和IL-6水平均较治疗前降低，血清IL-10水平均较治疗前升高，差异有统计学意义(奥曲肽联合普萘洛尔组：t=24.131、P<0.001，t=45.124、P<0.001，t=36.572、P<0.001；奥曲肽组：t=15.195、P<0.001，t=34.698、P<0.001，t=27.608、P<0.001)。治疗3 d后，奥曲肽联合普萘洛尔组血清CRP和IL-6水平低于奥曲肽组，血清IL-10水平高于奥曲肽组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3PVF和SVF比较 治疗前，两组PVF和SVF比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d后，两组PVF和SVF均较治疗前降低，差异有统计学意义(奥曲肽联合普萘洛尔组：t=10.647、P<0.001，t=9.416、P<0.001；奥曲肽组：t=6.792、P<0.001，t=5.170、P<0.001)。治疗3 d后，奥曲肽联合普萘洛尔组PVF和SVF均低于奥曲肽组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.4不良反应发生情况比较 治疗期间，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.467,P=0.495)，见表4。

表2 采用不同方法治疗的肝硬化上消化道出血两组治疗前和治疗3 d后血清炎性指标水平比较

注：与本组治疗前同一指标比较,bP<0.01

表3 采用不同方法治疗的肝硬化上消化道出血两组治疗前和治疗3 d后门静脉血流量和脾静脉血流量比较

注：与本组治疗前同一指标比较,bP<0.01

表4 采用不同方法治疗的肝硬化上消化道出血两组治疗期间不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

以往我国因卫生条件较差，人们健康意识缺乏，病毒性肝炎肝硬化及寄生虫性肝硬化较常见，而近年来酒精性肝硬化呈上升趋势[8]。上消化道出血为肝硬化较危急并发症，是威胁肝硬化患者身体健康和生命安全的严重问题[9-10]。

奥曲肽作为一种天然内源性生长抑素类似物，半衰期较天然生长抑素长30倍[11]。其可通过减少肝血流量和抑制肝脏代谢作用来降低门静脉压力，并可减少胃和十二指肠黏膜等处血流量，消除肝硬化上消化道出血病因。同时，奥曲肽还可抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶活力和胃肠动力，减少胃酸、胃蛋白酶对血凝块中纤维蛋白的影响，减轻胃酸对出血部位的侵蚀，减少血管破裂和破裂口处血凝块脱落，有助于降低再出血危险[12]。此外，Du等[13]研究发现，奥曲肽还可通过调整细胞膜结构和功能、提高肝细胞自由基清除能力等作用发挥抗损伤和肝细胞保护作用，有利于肝硬化上消化道出血患者病情改善。普萘洛尔作为一种非选择性β受体阻滞剂，可通过阻断β1受体减慢心率，使心输出量降低，循环血量减少，从而达到减少PVF、降低门静脉压力的目的；并可通过阻断β2受体收缩内脏血管，减少PVF和肝动脉血流量，进一步降低门静脉压力[14]。本研究结果显示，治疗3 d后，两组PVF和SVF均较治疗前降低，且奥曲肽联合普萘洛尔组PVF和SVF均低于奥曲肽组，差异有统计学意义。说明奥曲肽联合普萘洛尔治疗肝硬化上消化道出血患者可改善门、脾静脉血流情况。

近年来，人们越来越关注感染对肝硬化患者的影响[15]。有研究显示，幽门螺旋杆菌(Hp)参与了肝硬化上消化道出血的致病过程，是造成肝源性溃疡和胃黏膜活动性炎症进而引起出血的重要原因，根治Hp可降低肝硬化上消化道出血发生率[16]。同时，肝硬化上消化道出血患者机体将产生强烈应激反应，对免疫调节功能亦有一定影响[9]。本研究结果显示，治疗前，两组血清炎性指标水平比较差异均无统计学意义。治疗3 d后，两组血清CRP和IL-6水平均较治疗前降低，血清IL-10水平均较治疗前升高；奥曲肽联合普萘洛尔组血清CRP和IL-6水平低于奥曲肽组，血清IL-10水平高于奥曲肽组，差异有统计学意义。说明奥曲肽联合普萘洛尔治疗肝硬化上消化道出血患者对减轻炎症反应有一定帮助。有研究显示，生长抑素可通过阻碍P物质的释放或抑制P物质的活性来发挥抗炎作用，并可抑制免疫细胞的分泌活性，减少炎性介质分泌[17]。单核细胞L选择素可促使炎性细胞与内皮细胞的黏附，从而引起炎症反应，普萘洛尔则可阻断由β肾上腺素受体介导的L选择素的表达，发挥减轻炎症反应的作用[18]。此外，普萘洛尔还可通过降低交感神经系统兴奋性，减少去甲肾上腺素分泌，抑制小肠细菌过度生长，减轻肠黏膜充血、水肿，减少细菌移位。本研究结果显示，治疗3 d后，奥曲肽联合普萘洛尔组总有效率高于奥曲肽组，差异有统计学意义；治疗期间，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义。说明奥曲肽联合普萘洛尔治疗肝硬化上消化道出血患者可提高临床效果，且安全性良好。推测与奥曲肽和普萘洛尔可从不同途径改善门、脾静脉血流状态，减轻炎症反应有关。

综上所述，奥曲肽联合普萘洛尔治疗肝硬化上消化道出血患者可提高临床效果，减轻炎症反应，改善门、脾静脉血流情况，且安全性良好。