N末端脑利钠肽前体和二尖瓣舒张早期血流峰速度与二尖瓣环舒张早期运动速度比值预测心力衰竭患者预后价值

沈晓辉,杨文娟，程 慧,范卫泽,耿 静, 臧会玲

急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)是一种危及生命的疾病，尽管在过去的20年里其治疗策略有了显著改善，但在世界范围内AHF的发病率和病死率仍然很高，需要紧急评估和治疗[1]。与AHF发病率和病死率相关的主要临床症状是由肺淤血引起的呼吸困难，而不是低心排出量，被认为是心力衰竭患者住院治疗和死亡的主要原因。体格检查是此类患者诊断及滴定医疗的关键[2]，不幸的是，这种传统的评估有很好的特异性，但不够敏感，不能检测到心脏充盈压[3]。心力衰竭患者反复住院和死亡的主要原因是肺淤血[4-5]，故心力衰竭患者早期准确地评估肺淤血对于临床诊断、鉴别诊断以及制定相应治疗策略尤为重要。左心衰竭引起肺淤血的直接指标为左心室充盈压，或者更直接的说法应该为左心房压力。N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)是氨基末端脑利钠肽前体，已有研究表明NT-proBNP 与超声心动图的心肌结构和功能参数相关，评价NT-proBNP有助于对心力衰竭的初步诊断和指导心力衰竭的治疗[6]。NT-proBNP水平反映左室充盈压力的变化，可间接评估心力衰竭患者肺充血情况，已有研究表明NT-proBNP与心力衰竭患者肺部水肿呈正相关性[7]。NT-proBNP检测具有客观性强、重复性好和可广泛应用等优点，故它被认为是心力衰竭管理的一个重要指标[8]。然而，近些年随着无创超声心动技术的快速发展，许多研究表明，通过几个简单的超声心动图参数就可以可靠地评估左室充盈压力，具有较高的可行性[9]。二尖瓣舒张早期血流峰速度与二尖瓣环舒张早期运动速度比值(E/e')是一种简单的左室充盈压力和肺充血评估指标[10]，且既往研究表明E/e'与心力衰竭患者肺部水肿呈正相关性要好于NT-proBNP[9]。心力衰竭患者以较高的再住院率及院外病死率为特点，所以在临床工作中不仅要重视其诊断及治疗，同样也应该重视其预后评估。本研究分析心力衰竭患者出院时NT-proBNP和E/e'的相关性，以及这2个指标评估此类患者预后的价值，现报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2015年9月—2017年8月石家庄市第一医院收治的符合纳入及排除标准经治疗好转出院时的成年急、慢性左心衰竭210例作为研究对象。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准:①年龄≥18岁;②心力衰竭诊断符合2016年欧洲心脏病学会(ESC)推荐的“急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南”[9]中相关诊断标准；③中、重度心力衰竭，符合NYHA分级Ⅲ到Ⅳ级[9]；④出院标准符合2016年ESC推荐的“急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南”[9]中相关出院标准：血流动力学稳定、血容量正常、明确了循证口服药物，且在出院前至少24 h肾功能稳定；⑤患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①慢性肾脏衰竭者；②肺源性心脏病者；③先天性心脏病和心脏瓣膜病者。

1.3研究方法 ①收集所有入选患者临床资料。②通过电话对这些患者进行追踪随访1年，记录60 d再住院率和随访1年病死率。60 d再住院率只记录入组出院后60 d内因心力衰竭第1次住院情况(即入组后多次住院患者只记录第1次)。入组后1年内全因死亡为本研究的截点。③收集所有入选患者出院当天乙二胺四乙酸真空采血管血液标本2 ml,应用AQT90 FLEX免疫分析仪[雷度米特医疗设备(上海)有限公司生产]通过时间分辨免疫荧光法检测NT-proBNP。④所有入选患者出院时均由熟练掌握Sono Site EDGE超声机的主治医师以上人员进行超声心动图检查并评估E/e'。

2 结果

2.1一般资料 本组210例，男114例(54.29%)，女96例(45.71%)；年龄44～88(67.05±9.35)岁；体质量60～85(72.00±4.40)kg;脉搏50～121(102.29±11.93)/min；收缩压152～110(161.26±7.66)mmHg，舒张压50～121(91.81±6.57)mmHg;血肌酐55～95(75.22±7.55)μmol/L。NYHA 分级Ⅲ级133例(63.33%)，Ⅳ级77例(36.67%)。有心力衰竭史165例(78.57%)，冠心病史137例(65.24%)，心房颤动史60例(28.57%)，高血压史161例(76.67%)，糖尿病史116例(55.24%)。肥胖77例(36.67%)。住院时间4～10(7.00±1.42)d。210例入院胸部X线检查均显示心脏扩大、肺淤血和左心室肥厚。210例住院期间给予吸氧、利尿、吗啡、血管扩张剂、口服药物(β受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等)和必要时强心、缩血管等血管活性药物。随访1年，65例出院后60 d内因心力衰竭再次入院，60 d再住院率为30.95%，43例在1年内死亡，1年病死率20.48%。

2.2出院时NT-proBNP与E/e'相关性及此2个指标预测心力衰竭患者预后价值 线性回归分析显示，心力衰竭患者出院时NT-proBNP(355.60±89.57)ng/L与E/e'10.02±1.74呈高度正相关[y=51.455x-160.083,t=183.103，P<0.001，R2=0.994]，见图1。 NT-proBNP预测心力衰竭患者60 d再住院率的ROC曲线下面积是0.694[95%可信区间(0.627，0.756)，P<0.001],最佳截断值为339 ng/L，敏感度和特异度分别为81.54%和53.10%；E/e'预测心力衰竭患者60 d再住院率的ROC曲线下面积是0.702[95%可信区间(0.636，0.763)，P<0.001],最佳截断值为9.76，敏感度和特异度分别为83.08%和53.79%。 NT-proBNP预测心力衰竭患者1年病死率的ROC曲线下面积是0.711[95%可信区间(0.645，0.722)，P<0.001],最佳截断值为374 ng/L，敏感度和特异度分别为74.42%和67.07%；E/e'预测心力衰竭患者1年病死率的ROC曲线下面积是0.727[95%可信区间(0.661，0.786)，P<0.001],最佳截断值为10.02，敏感度和特异度分别为86.05%和58.08%。E/e'较NT-proBNP预测心力衰竭患者60 d再住院率和1年病死率更有优势(Z=2.082，P=0.037；Z=2.455，P=0.014)。见图2和图 3。

图1 心力衰竭患者出院时NT-proBNP与E/e'相关性线性回归分析散点图

3 讨论

用心脏生物标志物对心力衰竭患者预后做风险预测是非常困难的[11-15]。NT-proBNP是判断心力衰竭患者预后的一种强有力的神经激素预测因子[16-17]，可用于滴定治疗[18]。超声心动图也可非侵入性测量左室充盈压，E/e'是评估左室压力和估计血流动力学最常用的参数之一[19]。本研究线性回归分析显示，出院时NT-proBNP与E/e'呈高度正相关，引起了我们对这2个参数评估心力衰竭患者预后的兴趣。既往研究较多关注心力衰竭患者的诊断及解释心力衰竭患者的临床现象[6,20]，很少有研究关注心力衰竭相对稳定时期的评估及与预后的关系。虽然近期有学者对NT-proBNP和肌钙蛋白Ⅰ对心力衰竭预后评估进行研究[21]，还有研究采用单因素方差分析发现E/e'与心力衰竭患者1年病死率相关[22]。但是对于稳定时期的心力衰竭患者只有一小部分能够检测到肌钙蛋白Ⅰ位于正常范围以外，肌钙蛋白Ⅰ更多是用于研究心力衰竭急性失代偿期。也有研究表明脑利钠肽水平升高有助于确诊射血分数保留的心力衰竭，但有时射血分数保留的心力衰竭患者脑利钠肽水平可能正常或接近正常，一般低于射血分数低的心力衰竭患者[23]。本研究分析心力衰竭患者出院时NT-proBNP和E/e'的相关性，以及这2个指标预测此类患者预后的价值，结果显示出院时NT-proBNP与E/e'呈高度正相关，NT-proBNP预测心力衰竭患者60 d再住院率的最佳截断值为339 ng/L，敏感度和特异度分别为81.54%和53.10%；E/e'预测心力衰竭患者60 d再住院率的最佳截断值为9.76，敏感度和特异度分别为83.08%和53.79%。 NT-proBNP预测心力衰竭患者1年病死率的最佳截断值为374 ng/L，敏感度和特异度分别为74.42%和67.07%；E/e'预测心力衰竭患者1年病死率的最佳截断值为10.02，敏感度和特异度分别为86.05%和58.08%。E/e'较NT-proBNP预测心力衰竭患者60 d再住院率和1年病死率更有优势。提示心力衰竭患者出院时NT-proBNP和E/e'呈显著线性相关;出院时NT-proBNP 和E/e'对心力衰竭患者60 d再住院率和1年病死率均具有预测价值，且E/e'较NT-proBNP预测价值略高。分析其可能机制为NT-proBNP和E/e'通过不同原理反映心力衰竭患者左室舒张末压力，从而来间接反映心脏功能，E/e'比NT-proBNP拥有更优预测预后价值的可能原因是NT-proBNP检测结果受临床各种干扰因素影响相对较多的缘故。另外，本研究结果同时计算出院时NT-proBNP和E/e'评估心力衰竭患者60 d再住院率和1年病死率的最佳截断值，为临床对心力衰竭患者的容量管理及心功能等滴定式治疗干预位点提供了依据。临床工作中对于心力衰竭患者的容量及相关心功能药物调整更多取决于接诊医师临床经验和患者心力衰竭症状，其原因可能是单一标志物受到多方面因素影响[24-30]，降低了其对临床指导的敏感度和特异度。

图2 E/e'和NT-proBNP预测心力衰竭患者60 d再住院率的受试者工作特征曲线

图3 E/e'和NT-proBNP预测心力衰竭患者1年病死率的受试者工作特征曲线

综上所述，心力衰竭患者出院时NT-proBNP 和E/e'呈正相关；出院时NT-proBNP 和E/e'对心力衰竭患者60 d再住院率和1年病死率均具有预测价值，且E/e'较NT-proBNP预测价值略高。本研究的局限性在于单一医疗机构内病例数有限，且入组患者不能够完全代表所有心力衰竭患者，加之未做亚组分层分析，所发现的结论是否能够为心力衰竭患者出院后的管理提供指导仍需得到临床大样本的前瞻性研究证实。