左西孟旦对脓毒性休克患者肾脏功能保护作用观察

卞晓华，刘 莉，夏 为，秦延军

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，脓毒性休克则是脓毒症伴低血压，进一步引起器官功能障碍和组织灌注不足[1]。脓毒性休克病死率高，多种机制参与其中。脓毒症时急性肾损伤(acute kidney injury， AKI)发生率较高，据统计脓毒症AKI患者占所有重症监护室入院患者15%～20%，脓毒症AKI发病率高达60%，病死率为20%～60%[2-3]。早期发现AKI、及时评估肾功能，避免肾损伤加重，对挽救脓毒性休克患者生命有重要意义。胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP-7)和金属蛋白酶组织抑制剂2(TIMP-2)是新近发现的早期AKI标志物，对早期发现AKI有重要意义[4-5]。左西孟旦能改善脓毒性休克心肌抑制[6]和血流动力学，提高生存率，同时新近研究表明左西孟旦对肾脏缺血再灌注引起的肾损伤具有保护作用[7-8]。本研究探讨左西孟旦对脓毒性休克IGFBP-7及TIMP-2的影响及对AKI的保护作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年6月—2017年10月河北医科大学第三医院急诊重症监护室(EICU)收治的符合纳入及排除标准的脓毒性休克32例。按照治疗方法不同分为观察组和对照组两组，每组16例。两组性别、年龄、急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分[9]、序贯器官衰竭评估(SOFA)评分[10]以及感染源比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。两组给药期间均无死亡。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

表1 采用不同方法治疗的脓毒性休克两组一般资料比较

注：观察组采用多巴酚丁胺联合左西孟旦治疗,对照组采用多巴酚丁胺治疗;APACHEⅡ为急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ,SOFA为序贯器官衰竭评估

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①所有患者均符合脓毒性休克诊断标准[11]；②皆按照美国危重病医学会“严重脓毒症与脓毒性休克指南”[12]建议进行液体复苏及应用血管活性药物；③治疗前后均应用心脏超声评价心脏功能，液体复苏前左室射血分数(LVEF)<45%，而液体复苏后LVEF≥45%；④患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①入EICU时心脏超声LVEF<0.45者；②年龄<18岁者；③孕妇；④瓣膜性心脏病和心力衰竭者；⑤2周内确诊为急性冠状动脉综合征者；⑥限制应用正性肌力药物者；⑦具有明确肿瘤病史者；⑧有慢性肾脏疾病者；⑨入院时已发生尿路感染者；48 h内临床死亡者。

1.3治疗方法 所有患者均应用瑞芬太尼和丙泊酚镇痛和镇静，采用压力同步间歇指令通气模式行机械通气。观察组以每分钟5 μg/kg的速度静脉滴注多巴酚丁胺(广东南国药业有限公司生产)24 h后，改用左西孟旦(齐鲁制药有限公司生产)每分钟0.2 μg/kg连续静脉滴注24 h。对照组持续静脉滴注每分钟5 μg/kg多巴酚丁胺(广东南国药业有限公司生产)48 h。两组均据药物敏感性试验结果予抗感染治疗。

1.4观察指标 观察比较两组治疗前后血流动力学参数、LVEF、肾血流阻力指数(RI)、血乳酸、血肌酐清除率、尿IGFBP-7、尿TIMP-2、其他相关指标，以及治疗期间不良反应发生情况。

1.4.1血流动力学参数检测：血流动力学参数包括心率(HR)、平均动脉压(MAP)和中心静脉压(CVP)。采用有创桡动脉血压监测患者HR及MAP，置入中心静脉导管监测CVP。

1.4.2LVEF和肾血流RI检测：应用床旁超声(迈瑞M9)采用Simpson法检测LVEF；应用彩色多普勒超声(迈瑞M9)检测右侧肾脏叶间动脉，测量其收缩期最大流速和舒张末期最低流速后，彩色多普勒超声机自动计算出肾血流RI。

1.4.3血乳酸及肌酐清除率检测：应用血气分析仪检测血乳酸；采集患者清晨空腹静脉血3 ml，采用苦味酸法检测血肌酐，并依据Cockcroft Gault公式[13]计算血肌酐清除率：血肌酐清除率(男)=[1.23×体质量×(140-年龄)]/血肌酐；血肌酐清除率(女)=[1.04×体质量×(140-年龄)]/血肌酐。

1.4.4尿IGFBP-7及TIMP-2水平检测：所有患者均于确诊或24 h内以及治疗后留取晨尿(中段尿)20 ml。尿IGFBP-7检测：将晨尿10 ml离心、取上层清液冷藏待检，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定(试剂盒由伊莱瑞特生物科技有限公司提供)，严格按照试剂盒说明书进行操作。尿TIMP-2 检测：将晨尿10 ml离心、取上层清液冷藏待检，采用 ELISA 法检测(试剂盒由武汉博士德生物工程公司提供)，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.5其他相关指标：其他相关指标包括非连续性肾脏替代治疗(CRRT)患者24 h尿量、24 h累计液体入量、去甲肾上腺素使用量、机械通气情况及CRRT情况。采用量筒测量非CRRT患者24 h 尿量。

2 结果

2.1血流动力学参数比较 治疗前，两组血流动力学参数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组HR和CVP均较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=0.321、P=0.013,t=1.154、P<0.001;对照组：t=0.453、P=0.038,t=0.775、P=0.032)。治疗后，观察组HR和CVP低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 采用不同方法治疗的脓毒性休克两组治疗前后血流动力学参数比较

注：观察组采用多巴酚丁胺联合左西孟旦治疗,对照组采用多巴酚丁胺治疗;与本组治疗前同一指标比较，aP<0.05，bP<0.01

2.2LVEF和肾血流RI比较 治疗前，两组LVEF和肾血流RI比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组LVEF较治疗前升高，肾血流RI较治疗前降低，差异有统计学意义(t=-3.331、P=0.041,t=0.897、P<0.001)。治疗后，观察组LVEF高于对照组，肾血流RI低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

2.3血乳酸及肌酐清除率比较 治疗前，两组血乳酸及肌酐清除率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组血乳酸较治疗前降低，血肌酐清除率较治疗前升高，差异有统计学意义(t=-7.367、P=0.022,t=5.991、P=0.036)。治疗后，观察组血乳酸低于对照组，血肌酐清除率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表3 采用不同方法治疗的脓毒性休克两组治疗前后左室射血分数和肾血流阻力指数比较

注：观察组采用多巴酚丁胺联合左西孟旦治疗,对照组采用多巴酚丁胺治疗;与本组治疗前同一指标比较，aP<0.05，bP<0.01

表4 采用不同方法治疗的脓毒性休克两组治疗前后血乳酸及肌酐清除率比较

注：观察组采用多巴酚丁胺联合左西孟旦治疗,对照组采用多巴酚丁胺治疗;与本组治疗前同一指标比较，aP<0.05

2.4尿IGFBP-7及TIMP-2比较 治疗前，两组尿IGFBP-7及TIMP-2比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组尿IGFBP-7及TIMP-2均较治疗前降低，差异有统计学意义(t=-1.623、P=0.034,t=1.231、P=0.015)。治疗后，观察组尿IGFBP-7及TIMP-2均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 采用不同方法治疗的脓毒性休克两组治疗前后尿IGFBP-7及TIMP-2比较

注：观察组采用多巴酚丁胺联合左西孟旦治疗,对照组采用多巴酚丁胺治疗;IGFBP-7为胰岛素样生长因子结合蛋白7，TIMP-2为金属蛋白酶组织抑制剂2；与本组治疗前同一指标比较，aP<0.05

2.5其他相关指标比较 观察组非CRRT患者24 h尿量多于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 采用不同方法治疗的脓毒性休克两组其他相关指标比较

注：观察组采用多巴酚丁胺联合左西孟旦治疗,对照组采用多巴酚丁胺治疗;CRRT为连续性肾脏替代治疗

2.6不良反应发生情况 治疗期间，两组均未出现相关不良反应。

3 讨论

有研究表明，AKI与脓毒症的短期和长期预后均有密切关系[14-15]。脓毒性休克患者60 d病死率无AKI者为6.2%，1期AKI者为16.8%，2～3期AKI者为27.7%[16]。早期正确治疗脓毒症可减轻AKI，减少行CRRT[17]。

IGFBP-7是胰岛素样生长因子结合蛋白超家族(IGFBPs)中的一员，为一种分泌性糖蛋白，由上皮细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞等产生，可在尿液、血液、膀胱、肠和肾等组织中检测到，参与细胞增殖、凋亡和衰老的过程[18]。当肾小管上皮细胞受损伤时，IGFBP-7分泌增多，可诱导肾小管上皮细胞阻滞细胞周期的G1期，从而减轻AKI；当损伤修复后，IGFBP-7分泌下降。尿IGFBP-7升高可以预测中～重度AKI的发生[19]。因此,IGFBP-7可作为判断肾损伤是否修复的指标，动态观察IGFBP-7可帮助监测肾损伤程度。

TIMP-2是基质金属蛋白酶家族的成员，属于基质金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)，其已被证实在调解组织发育和重塑方面有重要作用[20]。缺血损伤后，TIMP-2可不依赖基质金属蛋白酶(MMP)，诱导G1细胞周期停止，从而阻止细胞凋亡、坏死。因此，TIMP-2同样可以预测AKI发生[21]。

近年来，尿[IGFBP-7]·[TIMP-2][(ng/ml)2/1000]可预测心脏术后[22-23]、其他大手术后[24]、失代偿性心力衰竭患者[25]肾损伤，如果结果<0.3，发展为2和3期AKI风险<3%，若结果≥2.0，发展为2和3期AKI的可能性超过50%[26]。尿[IGFBP-7]·[TIMP-2][(ng/ml)2/1000]升高，可较早提示发生肾损伤可能性[27-28]，早期给予干预，能改善患者预后[24]。本研究结果显示,治疗后，观察组尿IGFBP-7及TIMP-2均较治疗前降低，差异有统计学意义;对照组尿IGFBP-7及TIMP-2与治疗前比较差异无统计学意义。提示脓毒性休克患者应用左西孟旦后，尿IGFBP-7及TIMP-2均下降，说明左西孟旦对脓毒性休克患者肾脏功能具有保护作用。

左西孟旦为新型钙增敏剂，具有正性肌力和扩张血管作用[29-31]，较其他传统强心药物更具优势[32]。因左西孟旦主要与肌钙蛋白结合，延长肌球蛋白与肌动蛋白的作用时间且不影响横桥周期，最终发挥正性肌力作用，且可扩张冠状动脉增强心肌供氧，进一步增加有效血容量，保证肾脏灌注，预防AKI的发生[33]。除此之外，左西孟旦还可使平滑肌三磷酸腺苷敏感型钾离子通道开放，钾离子外流导致细胞膜超极化，抑制细胞外钙离子内流，进而使平滑肌收缩，血管持续扩张[34]。综上所述，左西孟旦的肾脏保护作用机制可能包括以下2方面：一方面来自对血流动力学的改善，左西孟旦作为钙离子增敏剂，可增强心肌收缩力，改善脓毒症心肌抑制[6]；另一方面，左西孟旦可直接通过扩张肾血管对肾脏功能起到改善作用[35]。已有研究表明，在脓毒症猪动物模型中，左西孟旦能够通过缓解肾脏缺血再灌注损伤，改善肾功能，其机制涉及线粒体钾离子通道和一氧化氮释放，通过抗氧化和抗凋亡起到保护肾脏作用[7]。Lannemyr等[36]研究提示左西孟旦和多巴酚丁胺对慢性心力衰竭合并肾损伤患者的肾血流量影响相似，但与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可有效提高肾小球滤过率。同时该研究证实，与多巴酚丁胺相比较，左西孟旦可以改善肾血流RI，增加肾脏叶间动脉血流，改善肾脏灌注，进而降低血乳酸。有文献报道，左西孟旦的不良反应主要有心律失常、头痛及血压下降等[37]。目前尚未有研究明确左西孟旦在脓毒性休克患者中的应用时机问题。本研究结果显示，治疗后，观察组HR、CVP、肾血流RI及血乳酸低于对照组，LVEF及血肌酐清除率高于对照组，差异有统计学意义；观察组非CRRT患者24 h尿量多于对照组，差异有统计学意义；两组血管活性药物去甲肾上腺素使用量比较差异无统计学意义。提示脓毒性休克患者在血管活性药物应用情况下，可尽早使用左西孟旦，其除正性肌力作用外，还可改善肾血流量，保护肾脏功能，纠正患者休克状态，改善患者长期预后。

综上所述，左西孟旦可快速改善脓毒性休克患者肾功能，早期对AKI进行治疗，抑制肾损伤进一步发展和恶化，并且应用安全、可靠。但本研究仍具有一定局限性，由于本研究样本量较小，故未做病死率等指标比较，今后研究可增大样本量，着重对其机制进行深入研究。