解毒通络保肾汤联合治疗糖尿病肾病效果及对患者肾功能、胰岛素敏感性、生化指标影响

许 茜，彭良岳，唐奇志

糖尿病肾病(diaketic nephropathy, DN)属于糖尿病患者的微血管并发症，可导致肾小球硬化和肾间质纤维化，损伤肾功能，造成肾小球滤过率降低及蛋白尿[1]。早期DN发病隐匿，因病程迁延极易发展至Ⅴ期，患者需接受血液透析或肾移植治疗，预后较差，故Ⅲ～Ⅳ期是DN患者治疗和改善预后的关键时期[2]。目前，西药治疗DN常以控制血压、血糖及血脂为主，但整体治疗效果不甚理想[3]。中医认为DN归于“肾消病”、“尿浊”及“胀满”等范畴，认为其病之本在于肾虚，久病入络，血瘀内，中医治疗当需旺元气、祛瘀浊、解邪毒、通肾络[4]。本研究将解毒通络保肾汤联合用于DN患者中，探讨其治疗效果及对DN患者肾功能、胰岛素敏感性、生化指标影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年6月—2019年6月在广东省中西医结合医院住院治疗符合纳入及排除标准的DN 120例，无脱组病例。依据治疗方法不同将120例分为观察组和对照组两组各60例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①依据《肾脏病学》[5]中DN诊断标准对DN进行诊断，尿白蛋白排泄率在200 μg/min以上，蛋白尿在0.5 g/24 h以上，参照国际通用的Mogensen分期标准[6]，符合MogensenⅢ～Ⅳ期；②明确2型糖尿病史；③符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中肾虚血瘀型的辨证标准者，症见腰膝酸痛，肢体困重，形寒肢冷，少气懒言，疲倦乏力，水肿，食欲欠佳，小便浑浊，尿频或夜尿多，大便溏泄，舌有瘀斑、瘀点或紫暗，脉沉细；④年龄45～65岁，病程8个月～15年；⑤符合“赫尔辛基基本宣言”[8]。排除标准：①尿检出现尿潜血或尿红细胞阳性者；②慢性肾炎等原发性肾病者；③其他原因引起的肾脏损害者；④重要脏器器质性病变者；⑤泌尿系统感染者；⑥恶性肿瘤者；⑦剧烈运动所致蛋白尿过多者；⑧近1个月内曾使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂及中药治疗者；⑨妊娠及哺乳期者；近1个月内有感染及酸中毒等糖尿病急性并发症者；对本研究药物存在禁忌证者。

表1 采用不同方法治疗的糖尿病肾病两组一般资料比较

注：观察组在对症基础治疗上给予解毒通络保肾汤联合盐酸贝那普利治疗，对照组在对症基础治疗上给予盐酸贝那普利治疗

1.3治疗方法 两组均给予对症基础治疗：①控制饮食，如摄盐量每日2～3 g，摄蛋白量每日0.6～0.8 kg，调整钾、磷饮食及热量摄入量在正常范围；②给予胰岛素注射治疗或口服降糖药物控制血糖水平并积极降压；③适当运动。

对照组在对症基础治疗上给予盐酸贝那普利片(深圳信立泰药业股份有限公司生产，国药准字H20054771，规格：5 mg)每次10 mg每日1次口服治疗，连续治疗8周。观察组在对照组治疗基础上再给予解毒通络保肾汤[7]治疗。方药：土茯苓30 g，黄精、枸杞子、黄芪各20 g，生地黄、知母、榛花、丹参、地骨皮、益母草各15 g，红参、大黄各10 g。每日1剂。诸药取水浸泡1 h，中火煮沸后，以小火煎煮20 min，取汁每剂200 ml，分别在早餐前30 min、晚餐后30 min口服，连续治疗8周。

1.4观察指标 观察比较两组治疗前后中医症状积分，治疗后临床效果，治疗前后肾功能指标、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、生化指标，以及治疗期间不良反应发生情况。

1.4.1中医症状积分：两组均于治疗前及治疗8周后参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中关于肾虚血瘀型中医症状评估标准对主次症状进行中医症状积分评估比较。

1.4.2临床治疗效果：治疗8周后，评定比较两组临床治疗效果。采用《中药新药临床研究指导原则》[7]中所制定的肾虚血瘀型临床治疗效果评定标准，依据患者24 h尿微量白蛋白(24 hUAlb)恢复正常情况及中医症状积分减少率来判定DN患者临床治疗效果，分为显效(24 hUAlb水平趋于正常或较治疗前下降幅度在50%～70%，中医症状积分减少率在70%及以上)、有效(24 h UAlb水平较治疗前下降幅度在30%～50%，中医症状积分减少率在30%～70%)及无效(24 hUAlb水平较治疗前下降幅度和中医症状积分减少率均不足30%)3个等级。总有效=显效+有效。

1.4.3肾功能指标：两组均于治疗前及治疗8周后采集尿样各5 ml，应用全自动生化仪检测尿微量白蛋白(mAlb)(免疫透射比浊法)、肌酐(Cr)(肌氨酸氧化酶法)及尿素(BUN)(尿素酶法)水平,并进行比较。

1.4.4胰岛素敏感性：两组均于治疗前及治疗8周后采集空腹肘静脉血2 ml，应用全自动化学发光仪测定空腹血糖(FPG)(葡萄糖氧化酶法)和空腹胰岛素(FNS)(放射免疫分析法)水平，计算比较HOMA-IR，HOMA-IR=(FPG×FNS)/22.5。

1.4.5生化指标:两组均于治疗前及治疗8周后采集清晨空腹静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附试验法测定比较血浆成纤维细胞生长因子21(FGF-21)、脂联素水平以及血清血管新生指标[血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素1(Ang-1)]、炎性指标[内皮素1(ET-1)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)]水平。

2 结果

2.1治疗前后中医症状积分和治疗后临床效果比较 治疗前，两组中医症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，两组中医症状积分均较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=26.773、P<0.001；对照组：t=10.827，P<0.001)。治疗8周后，观察组中医症状积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗8周后，观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 采用不同方法治疗的糖尿病肾病两组治疗前后中医症状积分及治疗后临床效果比较

注：观察组在对症基础治疗上给予解毒通络保肾汤联合盐酸贝那普利治疗，对照组在对症基础治疗上给予盐酸贝那普利治疗；与本组治疗前同一指标比较，bP<0.01

2.2治疗前后肾功能指标比较 治疗前，两组肾功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，两组尿mAlb、Cr及BUN水平均较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=25.306、P<0.001,t=16.985、P<0.001,t=1.059、P=0.023;对照组：t=9.773、P<0.001,t=19.210、P<0.001,t=18.415、P=0.011)。治疗8周后，观察组尿mAlb水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的糖尿病肾病两组治疗前后肾功能指标比较

注：观察组在对症基础治疗上给予解毒通络保肾汤联合盐酸贝那普利治疗，对照组在对症基础治疗上给予盐酸贝那普利治疗；与本组治疗前同一指标比较，aP<0.05，bP<0.01

2.3治疗前后HOMA-IR和血浆FGF-21、脂联素水平比较 治疗前，两组HOMA-IR和血浆FGF-21、脂联素水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，两组HOMA-IR和血浆FGF-21水平较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=22.603、P<0.001,t=10.609、P<0.001;对照组：t=10.292、P<0.001,t=4.034、P<0.001)，血浆脂联素水平较治疗前升高(t=20.656、P<0.001,t=12.264、P<0.001)，差异有统计学意义。治疗8周后，观察组HOMA-IR和血浆FGF-21水平低于对照组，血浆脂联素水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 采用不同方法治疗的糖尿病肾病两组治疗前后稳态模型胰岛素抵抗指数和血浆成纤维细胞生长因子21、脂联素水平比较

注：观察组在对症基础治疗上给予解毒通络保肾汤联合盐酸贝那普利治疗，对照组在对症基础治疗上给予盐酸贝那普利治疗；与本组治疗前同一指标比较，bP<0.01

2.4治疗前后血清血管新生指标和炎性指标水平比较 治疗前，两组血清血管新生指标和炎性指标水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，两组血清VEGF、Ang-1、ET-1及MCP-1水平均较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=59.905、P<0.001,t=42.169、P<0.001,t=42.959、P<0.001,t=30.642、P<0.001；对照组：t=20.534、P<0.001,t=19.886、P<0.001,t=27.971、P<0.001,t=19.213、P<0.001)。治疗8周后，观察组血清血管新生指标和炎性指标水平均低于对照组，差异有统计意义(P<0.01)。见表5。

表5 采用不同方法治疗的糖尿病肾病两组治疗前后血清血管新生指标和炎性指标水平比较

注：观察组在对症基础治疗上给予解毒通络保肾汤联合盐酸贝那普利治疗，对照组在对症基础治疗上给予盐酸贝那普利治疗；与本组治疗前同一指标比较，bP<0.01

2.5治疗期间不良反应发生情况 治疗期间，两组均未出现明显不良反应。

3 讨论

祖国医学中，DN多以“消渴病肾病”相称，认为本病病因在于消渴日久，缠绵不愈，阴损气耗，阴虚内热，燥热伤津，凝液为痰，气血不畅，血瘀阻滞，痰瘀互结，湿浊毒邪内停，肾络受损；浊邪壅塞三焦，毒损肾络，肾用失司，肾不主水，则蒸腾气化不足，水液代谢功能失常，精微下泄，见尿浊、水肿、腰痛、关格等症[9]。解毒通络保肾汤以黄芪和生地黄为君药，黄芪能益肾解毒，补气养阴，活血化瘀通络；生地黄多用于伤津内热消渴证，能起调补五脏、养阴生精、清热解毒之效。以黄精、枸杞子为臣药，能助君药之力，达滋补肝肾、补血补阴之功。以丹参、大黄、土茯苓及榛花为佐药，合用共奏活血通络、解毒祛瘀、除湿祛浊、推陈致新之功。辅以益母草能活血通络，红参可调合阴阳，加以地骨皮、知母可滋阴润燥。纵观全方，扶正祛邪、攻补兼施，共奏益肾解毒、养阴生精、除湿祛浊、活血通络、解毒祛瘀之功。诸药合用，扶正祛邪、攻补兼施，可达到去瘀浊、旺元气、解邪毒、通肾络之效。本研究观察组在对症基础治疗上给予解毒通络保肾汤联合盐酸贝那普利治疗，对照组在对症基础治疗上给予盐酸贝那普利治疗，结果显示，治疗8周后，观察组中医症状积分低于对照组，临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义。提示解毒通络保肾汤联合治疗DN患者能提高临床效果，改善临床症状，与刘宝华等[10]研究报道结果相仿。

现代药理学研究证实，解毒通络保肾汤中黄芪能降低血糖水平，改善蛋白尿，纠正血浆渗透性，并能延缓肾小球基底膜增厚；大黄能纠正肾脏高过滤、高灌注状态，改善糖脂及蛋白代谢紊乱，抑制肾脏组织糖基化产物形成，从而延缓DN进展；土茯苓富含丰富皂苷及鞣制等物质，能改善肾脏微炎症状态；丹参能改变血液流变学，降低血压，提高自由基清除率，改善肾脏微循环，增加肾脏血流量，从而保护肾功能；枸杞所含胍的衍生物能降低血氧，提高糖耐量；生地黄能抑制α细胞胞质的分泌颗粒，起到降低胰升糖素的作用[11-16]。本研究结果显示，治疗8周后，两组尿mAlb、Cr及BUN水平均较治疗前降低，观察组尿mAlb水平低于对照组，差异有统计学意义。说明经8周中西医结合治疗后，观察组肾功能指标有明显改善，其中尿mAlb水平改善效果较对照组更佳，提示解毒通络保肾汤联合治疗DN能改善肾功能。

相关文献表明，FGF-21与DN患者肾功能存在独立相关性，微血管病变导致肾功能严重受损，机体发生代偿，可造成FGF-21水平升高，FGF-21与蛋白尿含量呈正相关，可作为早期DN病情判断的有效检测指标[17]。脂联素由脂肪细胞分泌生成，具有多种生物学效应，不仅可降低胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，还能发挥抗炎、减轻血管内皮损伤和延缓动脉粥样硬化的作用[18]。本研究结果显示，治疗8周后，两组HOMA-IR和血浆FGF-21水平较治疗前降低，血浆脂联素水平较治疗前升高；观察组HOMA-IR和血浆FGF-21水平低于对照组，血浆脂联素水平高于对照组，差异有统计学意义。提示解毒通络保肾汤联合治疗DN可能对血浆FGF-21水平起到下调作用以抑制肾脏纤维化，并通过上调血浆脂联素水平达到降低HOMA-IR而提高胰岛素敏感性的治疗目的。赵金祥等[19]通过大鼠实验表明，采用解毒通络保肾胶囊能明显上调大鼠肾组织脂联素水平，下调肾组织MCP-1表达，从而对肾脏起到明确保护作用，支持本文结果。

另外，夏卫等[20]研究报道，DN的典型特征为微血管病变，表现为病灶局部血管通透性改变和新生血管生成量增加，而VEGF和Ang-1属于典型促血管再生生长因子，血管内皮细胞为靶细胞，不断促进新生血管形成。而慢性血管内皮炎症引起微血管病变是DN发病及进展的主要环节之一。ET-1及MCP-1等炎性介质水平可促进肾脏炎症反应，加重肾组织损伤，造成蛋白尿水平升高[21]。本研究结果显示，治疗8周后，两组血清VEGF、Ang-1、ET-1及MCP-1水平均较治疗前降低；观察组血清血管新生指标和炎性指标水平均低于对照组，差异有统计意义。提示解毒通络保肾汤联合治疗DN患者能改善血管内皮功能和炎性因子水平，起到缓解病情和保护肾脏功能作用。

综上所述，解毒通络保肾汤联合治疗DN患者效果确切，能改善患者临床相关症状和肾功能，可能通过抑制血浆FGF-21水平以改善肾纤维化，并可能通过上调血浆脂联素水平来提高胰岛素敏感性，同时还能有效减轻微血管病变，降低炎性因子水平，从而达到保护肾脏的目的。