抗氧剂对硫酸庆大霉素注射液稳定性的影响

和晓春， 李禄辉，刘伟芬

1. 河南能源焦煤公司 中央医院，河南 焦作 454000; 2.河南应用技术职业学院，河南 开封 475004

硫酸庆大霉素是目前临床应用较为广泛的抗生素之一。其不良反应主要为对第八对脑神经及肾脏的损害[1]。目前绝大部分国产硫酸庆大霉素注射液生产工艺成熟，质量状况较好[2]。查阅药用辅料手册[3]了解到焦亚硫酸钠是一种适用于pH 值较低环境的抗氧剂，亚硫酸氢钠是适用于pH 值中等环境的抗氧剂，亚硫酸钠是适用于pH 值较高环境的抗氧剂，常用比例为0.05%～0.2%。在实际大生产过程中，时常会在药液灌封中、灭菌后的生产周期内出现药液pH 值突然下降的情况，结果超出药典标准，需要立即中断生产并采取补救措施，为生产及产品质量带来隐患。为保证产品质量及生产顺利进行，我们验证了抗氧剂对硫酸庆大霉素注射液的稳定性影响。

1 仪器与试药

1.1 试药

硫酸庆大霉素(烟台只楚药业有限公司，批号:2018062601);焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠(湖南尔康制药有限公司);针用活性炭(上海活性炭厂);邻苯二甲酸氢钾标准缓冲液(自配);磷酸盐标准缓冲液(自配);标准比色液等。

1.2 仪器

pHS-2C(2F)型酸度计;ZZ-2S自动旋光仪;岛津LC-20AT 型高效液相色谱系统;ME-T 型电子分析天平;Labonce-150SD 药品稳定性试验箱等。

2 方法与结果

2.1 处方配比(2mL∶8万单位)

硫酸庆大霉素0.8 亿U，焦亚硫酸钠/亚硫酸氢钠/亚硫酸钠5 g，针用活性炭1 g，注射用水加至2 000 mL。

2.2 生产工艺

在浓配罐内加入约3/4配制量的注射用水，降温至60 ℃以下，启动搅拌器，加入抗氧剂，搅拌溶解;再加硫酸庆大霉素，溶解后，关闭搅拌器，加注射用水至配制量，搅拌、回流10 min，检验药液的pH值、含量。根据检验结果调pH 值至4.5～5.0，药液的pH 值、含量检验合格后，抽滤到稀配罐中，加入用药液湿润好的针用活性炭，循环回流20 min后，在最后一道滤器取样口取样复测pH 值、含量、颜色，符合《硫酸庆大霉素注射液半成品质量标准》，用0.22 μm 聚醚砜膜滤器过滤，在灌封室下药口取样，灯检无可见异物后供灌封、灭菌、灯检、包装、入库。

2.3 放置过程中抗氧剂对药液pH 值、颜色的影响

按处方配制工艺配制药液，自然放置，分别于0、2、4、6 h取样，检测pH 值、颜色。结果见表1。

表1 药液放置过程中抗氧剂对药液pH 值、色泽的影响

放置过程中抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对药液颜色无影响，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠对药液pH 值无影响，亚硫酸钠对药液pH 值有较大影响。

2.4 抗氧剂对药液灭菌后pH 值、颜色的影响

将按生产工艺灌封在安瓿瓶中的药液经流通蒸气100 ℃灭菌30 min，取样检测pH 值、颜色，并与灭菌前进行对比，结果见表2。

表2 抗氧剂对药液灭菌后pH 值、颜色的影响

抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对药液灭菌后颜色无影响，焦亚硫酸钠对药液灭菌后pH 值影响较小，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对药液灭菌后pH 值影响较大。

2.5 抗氧剂经高温试验对药液pH 值、颜色的影响

将按生产工艺生产的硫酸庆大霉素注射液放入试验箱，经(60 ± 2) ℃放置10 d，取样检测pH 值、颜色，并与初始结果进行对比，结果见表3。

表3 抗氧剂经高温试验对药液pH 值、颜色的影响

抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对经高温试验药液颜色无影响，焦亚硫酸钠对经高温试验药液pH 值影响较小，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对经高温试验药液pH 值影响较大。

2.6 增加抗氧剂用量对药液pH 值、颜色的影响

抗氧剂按处方2倍量进行添加，按配制工艺配制药液。药液经自然放置，分别于0、2、4、6 h取样，检测pH 值、颜色，结果见表4;灌封在安瓿瓶中的药液经流通蒸气100 ℃灭菌30 min，取样检测pH值、颜色，并与灭菌前进行对比，结果见表5。按生产工艺生产的硫酸庆大霉素注射液放入试验箱，经(60 ± 2) ℃放置10 d，取样检测pH 值、颜色，并与初始结果进行对比，结果见表6。

增加抗氧剂用量放置过程中抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对药液颜色无影响，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠对药液pH 值无影响，亚硫酸钠对药液pH 值有较大影响。

表4 增加抗氧剂用量放置过程中对药液pH 值、色泽的影响试验结果

表5 增加抗氧剂用量对药液灭菌后pH 值、颜色的影响

由表4、表5可知，抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠增加用量对药液灭菌后颜色无影响，焦亚硫酸钠对药液灭菌后pH 值影响较小，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对药液灭菌后pH 值影响较大。

表6 增加抗氧剂用量经高温试验对药液pH 值、颜色的影响试验结果

由表6可知，抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠增加用量对经高温试验药液颜色无影响，焦亚硫酸钠对经高温试验药液pH 值影响较小，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对经高温试验药液pH 值影响较大。

2.7 抗氧剂经稳定性试验对药液pH 值、颜色的影响

参照2015 年版《中国药典(二部)》附录，将按生产工艺生产的硫酸庆大霉素注射液经市售包装后放入试验箱;经(40 ± 2) ℃放置6 mon进行加速稳定性试验，取样检测pH 值、颜色项目，并与初始结果进行对比。结果见表7。经(25 ± 2) ℃放置24 mon进行长期稳定性试验，取样检测pH 值、颜色项目，并与初始结果进行对比。结果见表8。

表7 加速稳定性试验对药液pH 值、颜色的影响

表8 长期稳定性试验对药液pH 值、颜色的影响

由表7、表8可知，抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对经加速稳定性试验和经长期稳定性试验药液颜色无影响，焦亚硫酸钠对经加速稳定性试验和经长期稳定性试验药液pH 值影响较小，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对经加速稳定性试验和经长期稳定性试验药液pH 值影响较大。

3 讨论

有文献[4]报道研究硫酸庆大霉素注射液的处方和工艺，提高其pH 稳定性。也有文献[5]研究生产过程中因澄明度不好而影响产品的质量问题。我们研究重点验证的是抗氧剂对硫酸庆大霉素注射液的稳定性影响，讨论抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠在注射液中使用问题[6]。

在实际大生产中影响硫酸庆大霉素注射液稳定性的因素还有硫酸庆大霉素原料、安瓿、配制温度、pH 值调控、灌封时间、是否充氮气等。抗氧剂亚硫酸氢钠、亚硫酸钠在高温灭菌过程中会产生少量二氧化硫，引起pH 值下降，是影响硫酸庆大霉素注射液稳定性的主要原因。在配液过程中，如选用亚硫酸氢钠、亚硫酸钠为抗氧剂，原始药液偏碱性，调pH 值时用稀硫酸或稀盐酸调整，经高温灭菌后及长期存放过程中药液pH 值下降，是影响硫酸庆大霉素注射液稳定性的次要原因。抗氧剂焦亚硫酸钠经高温灭菌不影响pH 值变化。选用焦亚硫酸钠为抗氧剂，原始药液偏酸性，调pH 值时用稀氢氧化钠调整，经高温灭菌后及长期存放过程中药液pH 值较稳定，是焦亚硫酸钠对硫酸庆大霉素注射液稳定性影响较小的原因。用稀硫酸或稀盐酸调整pH 值后，药液经高温灭菌后及长期存放过程中pH 值有下降趋势，可能安瓿与酸反应引起。因此，抗氧剂对硫酸庆大霉素注射液颜色无影响，焦亚硫酸钠对药液pH 值影响较小，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠对药液pH 值影响较大。故硫酸庆大霉素注射液处方中抗氧剂选择焦亚硫酸钠较为合适。