散发性克雅病17例临床分析

梁娜，王梁，刘亚玲，张海波，赵文艳，任博文

克雅病（CJD）是指由于朊蛋白（PrP）感染而表现为精神障碍、痴呆、帕金森样表现、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩等慢性、进展性疾病，又称皮质-纹状体-脊髓变性、亚急性海绵体脑病等。CJD根据病因不同可分为散发性克雅病（sCJD）、遗传性克雅病、医源性克雅病、变异性克雅病4种类型，其中以sCJD多见。sCJD临床表现复杂多变，主要以快速进展的认知功能下降、肌阵挛、视力受损或小脑症状、锥体束或锥体外系特征、无动性缄默为临床特征，辅助检查以脑电图（EEG）、周期性尖慢复合波（PSWCs）、MRI皮质和/或基底核区高信号、脑脊液14-3-3蛋白阳性等为特征，临床工作中确诊需要脑活检，但由于国内技术限制，活检患者例数较少。文献表明，sCJD早期临床表现多变，缺乏特异性，识别困难［1］，故需要完善相关辅助检查明确诊断。本研究通过对可疑sCJD患者的临床特点及辅助检查结果进行回顾性分析，以期为sCJD的早期诊断提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 检索河北医科大学第二医院病案室2014年11月—2018年8月出院诊断为临床可能或很可能sCJD患者的住院病历。纳入标准：（1）符合2017年国际CJD研究和监视单元（NCJDRSU）诊断标准（见表1）［2］；（2）有详细的临床资料；（3）既往无脑梗死病史、无CJD家族史、无一氧化碳（CO）中毒史、无甲状腺功能异常、无术前四项异常（本院术前四项包括：乙肝病毒、梅毒、HIV、丙肝病毒病原学检测）。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集患者一般资料（性别、年龄、民族、出院诊断、首发症状、主要临床表现）、辅助检查〔颅脑MRI、EEG、脑脊液14-3-3蛋白、血清朊蛋白基因（PRNP）、自身免疫性相关的快速进展性痴呆的抗体检查（血清及脑脊液非副肿瘤自身免疫性脑炎相关抗体检查、副肿瘤相关抗体检查）〕结果。

1.2.2 随访 对患者进行电话随访，记录患者死亡情况、总病程。

1.3 统计学方法 采用IBM SPSS Statistics 21.0软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，计数资料以相对数表示，进行统计学描述。

2 结果

2.1 一般情况 共纳入17例患者，其中男8例（47.1%），女9例（52.9%）；平均年龄（61.8±6.2）岁；均为汉族；出院诊断为很可能sCJD 16例（94.1%），可能sCJD 1例（5.9%）；首发症状：记忆力下降7例（41.2%），头晕5例（29.4%），精神行为异常3例（17.6%）；主要临床表现：认知下降14例（82.4%），锥体束/锥体外系损害8例（47.1%），意识障碍、头晕均为7例（41.2%，见表2）。

2.2 辅助检查结果

2.2.1 颅脑MRI检查 16例患者行颅脑弥散加权成像（DWI）检查，均出现脑皮质和/或基底核异常高信号，相应表观扩散系数（ADC）低信号，无小脑受累（见图1）。皮质（额、颞、顶、枕、边缘叶）至少2处沿脑表面脑回状异常髙信号，呈“花边征”或“绸带征”，基底核包括单/双侧尾状核、壳核等。1例患者行磁共振波谱成像（MRS）检查，影像学表现为N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰降低。

2.2.2 EEG检查 16例患者行EEG检查（15例为视频脑电图，1例为24 h动态EEG），其中基本节律减慢15例（仅有基本节律减慢6例），PSWCs 4例（见图2），三相波5例，基本节律减慢背景上的非周期性的癫痫样异常放电4例。

2.2.3 脑脊液14-3-3蛋白检查 8例患者行脑脊液14-3-3蛋白检查，阳性3例，阴性5例。

2.2.4 PRNP检查 8例患者行PRNP检查，均为：（1）与标准序列比对，序列未出现突变（标准序列号NCBI：NM-183079.1）；（2）129位氨基酸多态性为M/M纯合子型；（3）219位氨基酸多态性为E/E纯合子型。

表1 2017年NCJDRSU诊断标准Table 1 National CJD research and surveillance unit（NCJDRSU）diagnostic criteria，2017

表2 17例很可能/可能sCJD患者首发症状和主要临床表现（%）Table 2 The first symptoms and main clinical manifestations of 17 patients with probable/possible sCJD

图1 颅脑DWI检查结果Figure 1 Results of DWI examination of the brain

图2 EEG检查结果Figure 2 EEG results

2.2.5 自身免疫性相关的快速进展性痴呆的抗体检查 11例患者行血清及脑脊液非副肿瘤自身免疫性脑炎相关抗体检查，包括CV2/CRMP5、PNMA2、Ri、Yo、Hu、Amphiphys，均为阴性。9例患者行血清及脑脊液副肿瘤相关抗体检查，包括NMDAR-Ab、CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABAB-R-Ab、DPPX-Ab，均为阴性。

2.3 随访结果 17例患者全部进行电话随访，其中11例患者电话随访时已经死亡，总病程1.5～16.0个月、平均（7.4±4.7）个月，1年内死亡率为81.8%（9/11）；2例患者电话空号；2例患者家属拒绝随访；1例患者家属不配合随访，患者已死亡，死亡时间、死因不详，但其总病程＜14.0个月；1例患者仍存活，至2019-02-01病程已达14个月。11例死亡患者中，发展至无动性缄默状态9例，因压疮感染而死亡2例；10例行颅脑DWI检查（其中7例患者基底核及皮质均有异常信号，总病程中位数为11.0个月；3例患者仅脑皮质有异常高信号，总病程中位数为4.0个月）。

3 讨论

PrP病又称为传染性海绵体脑病，是一种由PrP引起的快速进展的、罕见的、可传播的、致命的人畜共患神经变性病。由于其发病率低、临床表现多样、致死性和传染性，其诊断极其困难且重要，本研究主要通过分析sCJD患者的临床特点，以期为临床诊断提供理论基础。

CJD 是最常见的PrP 病，由 Hans Creutzfeldt与 Alfons Jakob两个人的名字命名。sCJD是最常见的CJD，占CJD 85%～90%，发病率为 1/100万 ～1.5/100万［3］。人类 PrP为PRNP编码的膜结合糖蛋白，主要序列是253个氨基酸。正常人体内的PrP为α螺旋结构的细胞型朊蛋白（PrPC），具有水溶性，可被蛋白酶水解。异常的PrP为β折叠的痒病型朊蛋白（PrPSc），与PrPC氨基酸顺序完全一样，不溶于水，不能被蛋白酶水解，高压消毒及巴氏消毒法不能灭活。某些情况下，PrPC突变为致病性PrPSc，并大量累积沉淀形成斑块，致使神经元死亡和星形胶质细胞增生，损害中枢神经系统，形成海绵体脑病。

sCJD发病高峰期为55～75岁，男女一致，平均生存期为6个月，85%～90%患者在症状发作的1年内死亡［4］。本组患者平均年龄（61.8±6.2）岁，平均生存期较长，为（7.4±4.7）个月，仅1例患者生存期超过1年，达16.0个月，1年内死亡率为81.8%。sCJD的典型临床病程及表现分为三期［5］。一期患者最初表现为非特异性症状，如疲劳、站立不稳、头晕、活动减少、焦虑、抑郁、视觉障碍和记忆障碍［5］。本组17例患者首发症状多为非特异性症状，表现为记忆力下降、头晕、精神行为异常、反应迟钝、视觉异常等。二期患者认知障碍迅速进展，出现沟通困难、肌阵挛，步态障碍和行走困难使患者卧床不起；神经检查显示多种神经精神体征，如瘫痪、失语症、失用症、感觉障碍、深反射活跃、病理反射出现、小脑共济失调、肌肉僵硬、肌张力障碍、惊吓反应等［5］。本组17例患者随着病程进展，临床主要表现为认知下降、锥体束/锥体外系损害、意识障碍、头晕、小脑/视觉异常、走路不稳、失语、癫痫发作、肌阵挛、精神行为异常、感觉异常等。三期为该疾病进展到无动性缄默状态，患者随后表现为去皮质强直或屈曲性四肢瘫痪伴挛缩，患者一般死于感染、吸入性肺炎、呼吸衰竭或全身衰竭［5］。本组随访的9例死亡患者最后均发展至无动性缄默状态，2例患者因压疮感染而死亡。本组患者与sCJD典型的临床表现一致。

sCJD影像学上的经典表现为大脑皮质及基底核（尤指尾状核和壳核受累）液体衰减反转恢复（FLAIR）、DWI/ADC局灶性或弥漫性、对称或不对称受累，随着疾病的进展，异常信号的范围扩大、信号强度增加，中央沟周围不受累。小脑多为萎缩，通常成像呈阴性，只有少数报告显示DWI呈明显的高信号［6］。本组16例患者均行颅脑DWI检查，均出现脑皮质和/或基底核异常高信号，相应ADC低信号，无小脑受累；基底核及皮质均有异常信号的7例患者的总病程中位数为11.0个月；仅脑皮质有异常高信号的3例患者的总病程中位数为4.0个月。提示伴有基底核受累的患者较孤立皮质受累的患者病程进展慢。既往文献报道的DWI检查示基底核受累患者较孤立皮质受累患者从症状出现到发展至无动性缄默状态的病程短［6］，提示孤立皮质受累患者进展快，与本研究结果不一致，可能原因为本研究患者例数较少。sCJD患者MRS检查表现为NAA降低（对应于神经元应激和死亡），肌醇增加（星形胶质细胞增生的标志物）［6］。本组1例患者行MRS检查，影像学表现为NAA峰降低，提示部分区域神经元减少。当临床怀疑CJD时，而DWI成像无明显异常时，可行MRS 检查［6］。

EEG检查是诊断sCJD的重要依据。sCJD早期EEG表现主要是非特异性的弥漫性慢波和额叶的节律性δ波，疾病的中晚期脑部出现特异性周期性同步放电，主要是典型的三相波［7］。sCJD诊断标准中的EEG为PSWCs，其定义为“单尖波或双相/三相尖波复合波（持续100～500 ms）每间隔500～2 000 ms的周期性放电”，多出现在中晚期［7］。“三相”形态学是两个（正-负）相或三个（负-正-负）相，正相振幅最大［7］。本组患者EEG检查结果提示sCJD患者的病程发展较快的EEG表现依次是非周期性的癫痫样异常放电、三相波、PSWCs患者。本组EEG检查表现为仅基本节律减慢的死亡患者的总病程最短，可能与疾病晚期脑组织广泛坏死后无典型EEG表现及行EEG检查时间有关。综上，EEG检查对评估疾病进展速度有重要作用。

14-3-3蛋白是在真核生物中广泛表达的一组蛋白，其中以神经系统含量最为丰富的酸性蛋白家族在所有神经元、胶质细胞的胞质与胞核中都有表达，在神经细胞的分化、迁移、凋亡、突起生长以及离子通道调节等方面发挥至关重要的作用。CJD患者脑细胞急性损伤会释放出大量的14-3-3蛋白。14-3-3蛋白表达量越多，说明受损脑区分布越广，患者临床表现越典型，越有助于CJD的诊断。本组患者脑脊液14-3-3蛋白检查结果无具体数值，只有阴性/阳性结果，故无法分析表达量与病程的关系。14-3-3蛋白诊断CJD的灵敏度为90%～97%，特异度为87%～100%［8］。本研究结果提示14-3-3蛋白阳性的患者疾病进展较快。本组行PRNP检查的8例患者129位氨基酸多态性均为M/M纯合子型，均为汉族，符合我国汉族人群129位多态性等位基因的分布特点［9］。由于129位纯合子比杂合子更易罹患sCJD，且目前确诊的sCJD患者绝大部分是129位M/M纯合子［9］，提示我国汉族人群属于sCJD易感人群。同时确诊sCJD患者中219位等位基因为E/E或K/K（谷氨酸或赖氨酸纯合子），没有发现E/K的等位基因［9］，进一步提示我国汉族人群属于sCJD易感人群。本组8例患者219位氨基酸多态性均为E/E纯合子型，均为汉族，符合上述结论。

实时震动诱导转换（RT-QuIC）利用脑脊液中已存在的PrPSc去诱导PrPC转换为更多的PrPSc，PrPSc结合硫黄素T（荧光染料），随后聚集，利用荧光染料实时监测PrPSc聚集物的形成，显示出特征性的S形曲线。RT-QuIC诊断sCJD的灵敏度为92%，特异度为100%［10］。本组无患者行RT-QuIC检查。RT-QuIC受到脑脊液红细胞计数、白细胞计数增加和总蛋白水平升高的影响，因此建议RT-QuIC分析的脑脊液样本是清澈透明的，白细胞计数＜10×106/L和总蛋白水平＜1 g/L［10］。患者鼻黏膜组织RT-QuIC阳性诊断sCJD的灵敏度为97%，特异度为100%［11］。这为CJD患者死亡前确诊提供了方法。

sCJD的确诊依靠病理结果。sCJD病理分为5期，Ⅰ期为海绵体改变，Ⅱ期为星形胶质细胞增生，Ⅲ期为神经毡稀疏，Ⅳ期为神经元丢失，Ⅴ期为海绵状［5］。无论大脑病理或疾病持续时间如何，海马体基本上是完好的［5］。肉眼可见的脑萎缩在短病程患者中不明显，但随临床病程的进展及病程延长而出现严重萎缩。由于国内脑活检技术有限、脑活检导致的医源性播散以及家属的不配合等原因，本组无患者行该检查。

sCJD患者主要临床表现为快速进展性认知功能障碍，无有效治疗方法，故临床上应与可治疗的以快速进展性认知功能障碍为主要表现的疾病进行鉴别，主要为自身免疫性脑炎相关的快速进展性痴呆、脑卒中、中毒、代谢等。本组12例患者自身免疫性脑炎相关抗体检查均为阴性，无脑卒中、中毒、代谢异常等病史。

本研究尚存在一定局限性：本研究为回顾性研究，难以准确收集所有入组患者发生意识障碍的时间，不能对疾病进展速度相关的因素进行更好地分析总结，建议以症状出现时间至意识障碍或无动性缄默状态的时间段为疾病进展时间的参考；患者病例数也相对较少，无亚层分组，均未行RTQuIC及脑活检检查。

综上所述，sCJD是由PrP感染的快速进展的致命的神经变性病，当临床表现为快速进展的认知功能障碍、肌阵挛、锥体束/锥体外系损害、小脑/视觉异常等时，应行颅脑MRI、EEG、脑脊液14-3-3蛋白、RT-QuIC检查以明确临床诊断。颅脑MRI孤立皮质受累、14-3-3蛋白阳性时病情进展较快；EEG非周期性的癫痫样异常放电、特征性的三相波及PSWCs出现时，应密切关注患者疾病进展，14-3-3蛋白阳性患者还应关注其所处的病程分期；如条件允许应行脑活检明确病理诊断。所有患者应行自身免疫性脑炎相关抗体检查以排除可治疗的快速进展性痴呆的自身免疫相关的疾病。

作者贡献：梁娜、王梁、刘亚玲进行文章的构思和设计，文章的可行性分析，撰写论文；梁娜、张海波、赵文艳、任博文负责文献/资料的收集、整理；梁娜、张海波进行论文的修订、英文的修订；王梁、刘亚玲负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。