不同化疗方案治疗EGFR常见突变肺腺癌疗效的回顾性研究*

魏雪武 何韵婷 郑明英 周清

目前，肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位。据统计，2014 年中国肺癌新发病例约78.1万例，死亡约62.6万例［1］。多数患者在确诊肺癌时已是晚期，含铂双药化疗方案曾是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的首选治疗方案。随着第三代细胞毒性药物（如吉西他滨、多西他赛和紫杉醇）的引入，NSCLC的治疗已达到化疗药物无法进一步提升疗效的平台期［2］。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs）的出现，极大改善了晚期EGFR 突变NSCLC 患者的预后。多项随机Ⅲ期临床试验表明，晚期EGFR突变NSCLC患者使用EGFR-TKIs治疗比使用铂类化疗可获得更长的无进展生存期（progression-free sur⁃vival，PFS）［3-5］。然而，获得性耐药是绝大多数EGFRTKIs患者接受治疗后不可避免的事实。在耐药人群中，继发性EGFR T790M 点突变是第一代或第二代EGFR-TKIs（如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）治疗后最常见的耐药机制，奥希替尼是此类患者的标准治疗方案［6］。而无T790M 突变的患者是一类高异质性人群，目前推荐含铂类化疗作为二线治疗方案。

Wu 等［7］的回顾性研究表明，与EGFR 野生型NSCLC患者相比，EGFR突变NSCLC患者接受培美曲塞治疗的PFS 更长，EGFR 突变可以作为培美曲塞治疗的预后生物标志物。并且，化疗在不同EGFR突变亚型中似乎也存在疗效差异［8］。对于晚期肺腺癌患者，临床上的标准化疗方案多样，但目前尚不清楚这些方案在EGFR 突变肺腺癌患者中的疗效优劣。因此，本研究旨在比较不同化疗方案在EGFR常见突变肺腺癌患者中的疗效，为该类患者的临床治疗方案的选择提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2007 年6 月至2014 年6 月于广东省肺癌研究所就诊的晚期原发性肺腺癌患者的临床资料。EGFR 常见突变定义为EGFR 19 号外显子缺失（19DEL）和EGFR 21号外显子L858R点突变（L858R）。纳入标准：1）年龄18～70 岁；2）无法行根治手术或根治放化疗的Ⅲ～Ⅳ期患者；3）接受全身化疗；4）至少有一个可评估的病灶。排除标准：1）无法进行疗效评价；2）有其他恶性肿瘤病史；3）化疗方案包含贝伐珠单抗或其他抗血管生成药物；4）EGFR野生型或携带非常见EGFR 突变的患者。筛选流程见图1。

1.2 方法

通过住院电子病例系统采集临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分、TMN 分期、化疗方案、EGFR 突变类型。肿瘤分期采用第七版TMN 分期，疗效评价标准采用RECIST 1.1 版本。化疗方案包括吉西他滨、培美曲塞和紫杉醇类含铂双药化疗，每3周为1个治疗周期。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应前，所有患者接受4～6 个周期化疗；接受4～6 个周期培美曲塞方案治疗无进展的患者继续行培美曲塞单药维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。疗效分析指标包括客观缓解率（objective re⁃sponse rate，ORR）和PFS。总生存期（overall survival，OS）定义为从肺癌确诊至患者死亡的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料采用t 检验，分类资料采用χ2或Fisher 精确检验。采用Kaplan-Meier 生存曲线和Log-rank 检验分析PFS和OS。采用Cox 回归模型进行多因素生存分析。采用GraphPad Prism 8 软件绘制生存曲线。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征

经过筛选，共有205 例EGFR 突变肺腺癌患者纳入研究。携带19DEL 突变患者124 例（60.5%），L858R突变患者81例（39.5%）。接受吉西他滨（GP）、培美曲塞（PP）和紫杉醇类（TP）含铂双药化疗方案的患者分别为119（58.0%）、60（29.3%）和26（12.7%）例，10例（4.9%）患者接受维持治疗。除吸烟因素外，患者的其他基线特征相似（表1）。

2.2 EGFR常见突变患者的化疗疗效

总体而言，化疗在EGFR 突变患者中ORR 为25.9%（53/205），中位PFS为5.5个月。接受GP、PP和TP 化疗方案患者的ORR 分别为25.2%（30/119）、25.0%（15/60）和30.8%（8/26），差异无统计学意义（P=0.979）。GP、PP 和TP 方案治疗的中位PFS 和OS分别为5.5、5.2、6.2 个月和29.1、32.4、34.6 个月，差异无统计学意义（P=0.811和P=0.231）（图2）。

2.3 影响化疗疗效的多因素分析

图1 研究对象筛选流程图

进一步对可能影响化疗疗效的多个因素进行分析。分析的因素包括性别、年龄、吸烟史、EGFR突变类型、ECOG-PS评分以及是否存在脑转移。最终，性别及脑转移两个因素进入Cox回归模型，多因素分析结果显示，脑转移是疾病进展的独立预测风险因素（HR=1.72，95%CI：1.17～2.51；P=0.005）（表2）。

表1 人群临床特征

图2 不同化疗方案在EGFR突变肺腺癌患者中的疗效

3 讨论

本研究结果显示，吉西他滨、培美曲塞和紫杉醇类含铂双药化疗方案在EGFR 突变晚期肺腺癌患者中的ORR、PFS和OS并无差异。吉西他滨、紫杉醇类含铂双药化疗方案抗癌谱广，在肺鳞癌和非鳞NSCLC治疗中均被指南推荐［9］。在不良反应方面，吉西他滨的骨髓抑制毒性大，并且每个治疗周期用药时间有两次（第1 天和第8 天），与其它治疗方案相比，给患者带来一定的不便；紫杉醇类的主要不良反应是骨髓抑制和外周神经毒性，目前尚无对防治外周神经毒性有效的药物；培美曲塞相比前两种化疗药物，毒性相对较小，在患者中的耐受性较好。JMDB研究的亚组分析显示，培美曲塞联合顺铂在非鳞NSCLC 患者中的OS 显著优于吉西他滨联合顺铂；而在肺鳞癌患者中，吉西他滨联合顺铂的OS 显著优于培美曲塞联合顺铂［10］。在临床实践中，化疗方案的选择需考虑组织病理学类型、不良反应、治疗时间及其它因素。本研究中，41.5%的患者EGFR-TKIs治疗史未知，但是接受过EGFR-TKIs 治疗患者的OS 与EGFR-TKIs 治疗史未知患者的OS 无显著性差异（31.3 个月vs. 28.5 个月，P=0.575）。因此，EGFRTKIs 治疗史未知的患者在化疗进展后，多数患者可能接受了EGFR-TKIs治疗。本研究中所有患者的中位OS为30.8个月，而在单纯化疗时代，晚期肺癌患者的生存时间仅1 年左右。CTONG0802 研究的生存分析显示，接受过厄洛替尼和化疗治疗的患者的OS 较只接受过化疗患者的OS 显著改善（29.7 个月vs.11.2个月，P＜0.0001）［11］。由此可知，EGFR-TKIs 可能为本研究中的患者提供了较大的生存获益。

培美曲塞通过抑制合成叶酸所必需的胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，破坏细胞内叶酸的代谢途径，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。有报道指出，培美曲塞对非鳞状细胞癌的疗效优于鳞状细胞癌［12］，这种疗效差异可能是由于鳞状细胞癌中较高的TS 表达所致［13］。Giovannetti 等［14］报道了6种人源NSCLC 细胞系中不同的TS 基因表达水平。其中，携带EGFR 突变的NCI-H1650 的TS 基因表达较其他5 种EGFR 野生型NSCLC 细胞系更低。由于TS基因的表达水平较低，EGFR突变细胞可能对培美曲塞更敏感。但本研究结果显示，相比另两种方案，培美曲塞在EGFR突变患者中未显示出更好的疗效。

目前EGFR-TKIs 已经成为晚期EGFR 突变肺腺癌的一线标准治疗方案，化疗作为应对EGFR-TKIs耐药的治疗策略逐渐向后线推移。本研究纳入的病例时间较早，半数EGFR突变患者选择化疗作为一线治疗方案；并且，EGFR-TKIs 耐药后肿瘤组织对化疗敏感性可能发生改变。因此，本研究结果仅在一定程度上为EGFR-TKIs耐药患者后续化疗方案的选择提供借鉴。为了延缓EGFR-TKIs 耐药的发生，靶向联合化疗的治疗策略正在探索中。在一项Ⅱ期NEJ005研究中，吉非替尼联合培美曲塞、卡铂不仅可以提高患者PFS，还可以提高患者OS［15］。基于上述结果，随之开展的Ⅲ期临床研究NEJ009显示，联合用药组的ORR 和PFS 较吉非替尼组显著提高（ORR：84% vs. 67%，P＜0.001；PFS：20.9 个月vs. 11.9 个月，HR=0.490，P＜0.001）［16］。联合组的中位OS 也明显长于吉非替尼组（50.9 个月vs.38.8 个月，HR=0.722，P=0.021）。

本研究存在以下不足。第一，本研究是单中心回顾性研究，样本量较小，患者选择可能存在偏倚；第二，本研究纳入的病例并不都是EGFR-TKIs 耐药后接受化疗的患者，不同线数化疗的敏感性可能不同，这可能会造成治疗效果的偏倚；第三，本研究中多数接受培美曲塞治疗的患者没有继续维持治疗，与接受维持治疗患者的疗效可能会存在差异，这可能会使培美曲塞治疗组存在异质性。

综上所述，本研究回顾性比较了不同化疗方案在EGFR 常见突变肺腺癌患者中的疗效，发现3种化疗方案在EGFR突变肺腺癌的疗效相似，为该类患者临床治疗方案的选择提供了依据。