高端药物制剂产业化的机遇与挑战

吴传斌

（暨南大学药学院，广东 广州 510632）

1 高端药物制剂概述

随着工业药剂学、物理药剂学和生物药剂学的长足发展，全球经济成分中创新驱动要素比重的持续攀升，以及“质量源于设计”（quality by design，QbD）理念的不断普及，医药产业界对药物制剂的研发方式已逐步从经验式研发转变为理性式研发。通过处方筛选和工艺调整来确保产品质量稳定的经验式研发，其研发经验不具备普适性，且难以优化药物制剂在机体的治疗表现，无法满足日益增长的精准医疗需求。而以QbD理念为指导、以精准医疗为导向的理性式研发则为高端药物制剂的创新与发展奠定了必要而坚实的基础。

高端药物制剂是一大类具有智能、可控、高效和绿色等特性的创新制剂，顺应精准医疗大趋势。智能，指药物制剂可根据时辰药理学原理，主动监测机体的病理生理学变化而按需递送药物；可控，指药物制剂的时空可控递药性能，即缓释效应和靶向效应；高效，指药物制剂对药物的峰值浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、生物利用度和峰-谷浓度比（Cmax/Cmin）等药代动力学属性的优化效应，从而改善治疗效果；绿色，一方面指药物制剂能够减少未被吸收的药物的浪费，另一方面指药物制剂中的辅料能够被机体代谢清除，是同时蕴含增效减毒意义的新概念。

智能、可控、高效和绿色等特性使药物制剂工作者的目光聚焦在高端口服给药制剂、高端无菌制剂和高端透皮给药制剂等高端药物制剂领域的研发之中。医药领域注重转化研究而服务于临床，而高端药物制剂的产业化转化已有许多成功案例。例如，2019年美国FDA批准了26项高端药物制剂的上市申请，即第3类：新剂型（type 3: new dosage form）。虽然高端药物制剂相较于传统药物制剂具有诸多优势，是药剂学发展的必然方向，但其产业化转化之路仍面临着一些不可忽视的重大挑战。为此，本期专题特邀请了数位在高端药物制剂的产业化转化领域具有领先水平和丰富经验的药剂研究专家，对近年来的研究热点3D打印制剂、纳米结晶、植入剂、水凝胶和可溶微针等高端药物制剂的研发现状和应用予以综述，以期启发学术界与工业界的读者，使其充分认识我国高端药物制剂产业化所面临的机遇和挑战。

2 高端药物制剂产业化的机遇

在实验室研究中，药物制剂研究多数仅集中在基于辅料的制剂处方的筛选和优化。而在产业化领域，药物制剂研究则范畴较广，除制剂处方的筛选和优化外，给药装置和制药设备的设计和改良也是重要内容。由此可见，辅料、给药装置和制药设备3个维度的进步和革新，均是推动高端药物制剂产业化的重要动力。近年来，辅料、给药器械和制药设备不断更新，新理念、新技术和新模式不断面世，为高端药物制剂产业化带来了良好的机遇。

与传统制剂相似，辅料仍然是高端药物制剂处方的根基，新型辅料的研究与应用是推动高端药物制剂发展的加速器。本期专题中，沈阳药科大学潘卫三教授撰写的《3D打印技术在药物制剂领域的研究及应用》一文，指出可将光敏树脂作为基于光固化成型原理的3D打印用辅料；复旦大学吴伟教授撰写的《杂化纳米结晶及其体内命运研究进展》一文，指出生物相容性聚合物对纳米结晶体系的物理稳定性提供了重要保障；中国药科大学平其能教授和孙敏捷教授撰写的《植入型给药系统的应用与发展趋势》一文，指出无机生物陶瓷材料、在体固化有机材料和热塑胶浆体系等新型复合辅料对于新型植入剂的指导意义；北京大学代文兵副教授撰写的《局部递药水凝胶用于肿瘤术后治疗的研究进展》一文，指出多种含聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）嵌段的新型辅料已被作为基质而用于肿瘤术后治疗的局部递药水凝胶的研发；中山大学潘昕副教授撰写的《可溶微针在经皮药物递送领域的研究进展》一文，指出以透明质酸、右旋糖苷和蚕丝蛋白为代表的生物内源性高分子作为可溶性微针针体构建材料的新趋势。上述的功能化辅料赋予了高端药物制剂处方更广阔的可能性，进而有望提高其智能、可控、高效和绿色等特性。

给药器械是高端药物制剂临床应用中必不可少的媒介，常常与药物制剂处方以组合的形式共同进入新药申报程序。最初，医药产业界对给药器械的重视，主要源于肺部吸入制剂领域。对于该类制剂，给药器械的研发及其与药物制剂处方的适配性尤为重要，对治疗有效性起决定性作用。目前，该领域的相关研发经验已逐渐得到推广，给药器械的研发也受到广泛重视。本期专题中，《植入型给药系统的应用与发展趋势》介绍了喷雾型原位凝胶，而《局部递药水凝胶用于肿瘤术后治疗的研究进展》介绍了智能型可植入系统，这两类高端药物制剂均与新型给药器械关系密切。喷雾型原位凝胶须借助特制的喷雾系统，而智能型可植入系统可视为药物制剂与给药器械的高度结合产品。通过给药器械，可以提高药物制剂的稳定性，提高其有效性，甚至可以实现一些药物制剂本身无法实现的功能（如定点递药等），因而为高端药物制剂的研发提供了崭新的思路。

在产业化转化研究中，制药设备也是决定其成功的关键环节。由于生产过程中，制药设备需要高通量、高负荷和高频率运转，因而需要有较高的重现性、稳定性和耐用性，以及一定的容错性。机械工程学科的长足发展为新一代制药设备的设计和开发提供了便利，从而推动了高端药物制剂产业化转化的进程。《3D打印技术在药物制剂领域的研究及应用》一文详尽地整理了选择性激光烧结、光固化成型、喷墨成型打印、熔融沉积成型和半固体挤出成型等多种类型的3D打印技术的设备原理，并对各种类的3D打印的设备进行了客观评述。可以发现，不同原理的3D打印设备虽然各有优劣，但均为3D打印制剂的工业化生产提供了较高的灵活性和可调控性。除3D打印制剂外，包括可溶微针和植入剂等在内的多种高端药物制剂的制药设备也已经历了多次升级换代，同样促进了相应制剂品种的产业化进程。

综上所述，辅料、给药器械和制药设备是高端药物制剂研发的“源头活水”，能为高端药物制剂的转化研究注入源源不断的新生力量。一系列新型辅料、新型给药器械和新型制药设备的出现和应用，将引领医药产业界进入高端药物制剂研发新纪元。

3 高端药物制剂产业化的挑战

机遇总是与挑战并存。高端药物制剂的研发在面临大好机遇的同时也面临着诸多挑战，包括但不限于以下几个方面：

1）相关法律法规和指导原则不够完善。因高端药物制剂具有新颖性，而法律法规和指导原则的编撰具有一定的滞后性，故往往出现某一制剂品种缺乏配套法律法规和指导原则的现象，这将不利于后续相应制剂品种的研发工作。如《3D打印技术在药物制剂领域的研究及应用》一文提出，对于3D打印制剂的工艺验证和质控方法等方面的通用性指导原则仍有待进一步考量。只有建立健全有关通用性指导原则，才能助力3D打印制剂的转化研究步入新阶段。

2）体内命运研究不够深入。根据《杂化纳米结晶及其体内命运研究进展》一文，由于主流的基于标记法的体内命运研究在分辨力方面具有固有缺陷，目前学术界对于纳米结晶的体内命运的认识具有很大局限性。《局部递药水凝胶用于肿瘤术后治疗的研究进展》和《可溶微针在经皮药物递送领域的研究进展》则指出高端药物制剂缺乏可靠的临床前研究模型。这些都将导致高端药物制剂的临床研究中的不可预测性的增加，为其申报程序带来严峻的挑战。为此，应通过可靠的标记工具和研究模型，对高端药物制剂的体内命运进行深入探究，为临床研究铺平道路。

3）复杂的制剂设计提高了中试放大风险。为了赋予高端药物制剂智能、可控、高效和绿色等特性，通常需要通过非常精密而复杂的处方设计来实现。这将大幅提高中试放大过程中的难度、成本和风险（《植入型给药系统的应用与发展趋势》）。为克服这一问题，应尽量简化制剂设计，并可考虑通过与给药器械进行合理组合，从而减轻制剂设计的压力。

希望高端药物制剂研发领域的工作者，阅读本期《药学进展》后，可通过对3D打印制剂、纳米结晶、植入剂、水凝胶和可溶微针等高端药物制剂研发现状的思考，对高端药物制剂产业化的机遇与挑战形成深刻的认识，抓住机遇，直面挑战，促进我国高端药物制剂产业的蓬勃发展。