血尿酸水平与急性缺血性脑卒中预后关系的meta分析

彭 程，张源鑫，林贵英，吕小亮

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.暨南大学附属江门五邑中医院 脑病科，广东 江门 529000)

脑血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)目前是世界第二大死因以及致残的主要原因。关于我国全国范围内的流行病学研究显示中风给人们带来的疾病负担越来越重[1]。2017年发表的中国全国中风流行病学调查(NESS-China)报告的我国脑卒中发病率、患病率、病死率分别为345.1/10万人年、1596.0/10万人年和159.2/10万人年。每年新发病例数约240万，死亡病例约110万，存活者约1100万[2]。这些数据表明，与过去相比，中风发病率和患病率显著上升。鉴于我国是世界上人口基数最大的国家之一，并且随着我国逐渐步入老龄化社会，脑卒中带来的医疗负担与资源投入进一步增大，因此需要采取更有力和更有效的措施来减轻脑卒中的负担。而阐明可干预的危险因素同脑卒中预后的关系可有效减少不良预后的发生。

尿酸是一种弱有机酸，是外源性和内源性嘌呤核苷酸代谢的最终产物。尿酸同时也是血液中最重要的抗氧化剂之一，其浓度几乎是其他抗氧化剂的10倍。它被用作超氧化物，羟基和氧自由基的清除剂。在体内尿酸水平通常通过肾脏来调节其生成和排泄之间的平衡。尿酸一方面来自外源性高嘌呤食物的摄入，像海鲜、动物内脏等，另一方面由体内组织分解代谢产生[3]。高尿酸血症一般被定义为血清尿酸(serum uric acid,SUA)浓度大于6.8 mg/dl[4]。目前高尿酸血症已被认为是痛风性关节炎发作的主要原因[5]。但是，关于高尿酸血症同中风之间的关系是不明确的。在之前的十多年中，许多前瞻性研究分析了SUA水平与中风预后之间的关系，但不同研究的结果一直存在矛盾。Brouns等[6]发现脑卒中发病后1周内尿酸的降低与更严重的卒中、不良的卒中演变及不良预后有关。Kwan等[7]认为高尿酸与不良结局和早期神经功能恶化相关。Seet等[8]则认为尿酸四分位数水平与急性缺血性脑卒中不良功能结局之间呈U形关系，尿酸水平过低或过高的患者预后均较差。因此，为了更全面的评估SUA对急性缺血性脑卒中预后的影响，我们对研究文献进行了meta分析，综合评价两者之间的关系，从而为急性脑卒中提供更好的管理。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1研究类型 队列研究，包括前瞻性队列研究和回顾性队列研究。

1.1.2研究对象 研究对象为急性缺血性脑卒中的患者。

1.1.3结局指标 ①有可分析的比值比(OR)和它的95%置信区间(95%CI)，或者其他数据使得文献可被分析；②有完整的结局指标，如mRS评分，病死率，NIHSS评分，中风复发率等，且对结局指标有完整的定义，并提供SUA的足够数据来分析对急性缺血性脑卒中患者的预后影响；③仅纳入人类研究。

1.1.4排除标准 ①两组间基线特征无可比性或未提供基线信息；②未报告SUA水平的相关数据来评估脑卒中预后的关系，或未报告中风后结果的研究；③非英文文献。

1.2文献检索策略 计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library数据库，搜索公开发表的有关SUA对急性缺血性脑卒中预后关系的队列研究，检索时限均从建库至2019年11月20日。采用主题词与自由词相结合的检索方式。检索词为“uric acid OR UA OR hyperuricemia”AND”ischemic stroke OR stroke OR cerebrovascular accident OR cerebral infarction OR brain vascular accident OR cerebrovascular stroke OR brain ischemia OR brain infarction OR cerebral ischemia OR cerebrovascular disorder OR cerebrovascular disease”。将检索到的文献限制为英文文献。并通过阅读相关的综述及对检索出来的文献的参考文献进行查阅，将符合要求的文献纳入进来。当同一研究被包含在不同的数据库中时，选择最新最全的纳入进来。本研究的实施及报告遵循流行病学观察性研究的meta分析报告规范(MOOSE)。

1.3数据收集与质量评价 本研究所有数据均由两位作者使用预先设定的Excel表格独立提取所需数据，如果遇到分歧，由两位讨论协商解决。从每个研究中提取以下数据：第一作者姓名、发表时间、所在国家、随访时间、队列规模、男女比例、平均年龄、SUA评估方法、对应每个SUA水平的OR值及其95%CI、对主要结局指标的定义、对结果的评价指标等。

1.4纳入研究的偏倚风险评价 本研究采用Cochrane非随机研究方法学组推荐的Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale:Cohort Studies(NOS)评分标准评价文献的质量。NOS评分[9]包括三大方面，研究对象的选择、队列的可比性和结局。总分共9分。本研究将评分>7分的研究定义为高质量研究。意见不统一时讨论解决。

1.5统计学方法 本研究采用OR值作为评价SUA与卒中结局关系的效应指标。由于不同的研究采用不同的结局指标评估结果，本研究将结局指标转化为OR来进行评估。单个研究的OR值及对应的SE均对数化为标准分布。采用χ2和I2检验评价各研究间的统计学异质性。I2为25%、50%、75%分别被视为轻度、中度、高度异质性的界值[10]。当研究存在中度或高度异质性时，采用随机效应模型进行分析。同时通过将可能影响受试者预后的不同因素分为不同的亚组，进行敏感性分析，观察敏感性分析的结果有无实质性的变化，若没有，说明其结果较为可信，反之，下结论时应特别慎重。当研究数量>10个时，运用Egger秩检验来识别发表偏倚。本研究所有数据均应用Stata 16.0软件(Stata Corp LP,College Station,TX)进行统计分析，并将双侧检验P<0.05视为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 初步检索出相关文献1406篇，经过逐层筛选，最终纳入14个队列研究[11-24]，共15 283名急性缺血性脑卒中患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征 见表1。

2.3纳入研究的偏倚风险评价结果 见表2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的NOS评分

2.4Meta分析结果

2.4.1与SUA预后关系 14篇文献共纳入急性缺血性脑卒中患者15 283例，不同研究的样本量134～3 731例[18，20]。这些研究发表于2003-2018年。其中7个来自于中国[12,14-16,19,22,24]，6个来自于欧洲[11,13,18,20-21,23]，1个来自于墨西哥[17]。在纳入的14个研究中，4项研究的患者接受了溶栓治疗[21-24]；8个研究对脑卒中按照TOAST原则进行了分类[11-15,17,19,22]。8个研究将90天的mRS评分作为结局指标[12-15,19,21-22,24]。在我们的审查中，我们注意到了3种不同的结果趋势。一部分研究发现SUA水平的升高与良好结局之间存在正相关[11,14-15,17,21-24]。Amaro等[21]研究发现，与溶栓治疗合用时，有317名患者的病情出现好转，且这部分患者的SUA水平更高。相反，另一部分研究报道了因SUA水平升高而导致卒中后预后不良原因[12,16,18,20]。Weir等[20]对3 731例患者的研究结果表明SUA水平每增加1.7 mg/dl，卒中不良结局的发生率增加27%，且患者重复卒中的风险大大增加。然而，Miedema等[13]分析了226例中风患者的检验结果，报道了短期或长期随访中SUA水平与急性缺血性脑卒中之间无明显相关性。Yang等[19]通过对卒中后90天患者功能预后的报道，表明SUA水平与卒中之间存在U型非线性关系，根据SUA的浓度，其可表现为保护或者有害的结果。见图2。

图2 SUA与脑卒中预后关系的meta分析森林图

在纳入的14篇文献中，8篇为前瞻性队列研究[12-13,17-19,21-23]，6篇为回顾性队列研究[11,14-16,20,24]。各项研究的OR值在0.652～1.76，存在明显的异质性(P=0.006，I2=55.3%)。运用随机效应模型后合并的OR值在1.18(95%CI，1.10-1.26)，表明高尿酸与脑卒中的良好预后相关。预后好的患者SUA水平高于预后差的患者。

2.4.2亚组分析 为了使研究的结果更有意义，我们根据纳入文献的质量、国家及样本量进行了亚组分析。我们发现，低质量研究(NOS≤7分)的异质性(P=0.01，I2=69.9%)相较于高质量研究(NOS>7分)的异质性(P=0.069，I2=45.0%)更明显，但OR值之间差异不明显。本研究认为低质量研究可能是异质性的来源之一。小样本研究(样本量≤500例)和大样本研究(样本量>500例)的I2分别为0.0%和65.0%。此外，中国与其他国家之间的I2分别为66.9%和26.8%。结果提示研究文献质量的高低和国别可能为异质性来源的原因。见表3。

2.4.3敏感性分析 敏感性分析显示第二项研究的结果对总体的影响较大，当去除第二项研究后，未明显改变总体OR值的大小1.20(95%CI，1.12-1.28)，异质性(P=0.085，I2=37.3%)。见图3。

2.4.4发表偏倚 漏斗图分析中没有存在发表偏倚。定量Egger检验所得的P值分别为0.129、0.072，提示亦不存在发表偏倚。见图4。

表3 亚组分析结果

图3 敏感性分析

图4 纳入研究的发表偏倚

3 讨 论

尿酸作为一种有机酸，质量为168.1103 g/mol。正常情况下通过尿液从人体排出。由于雌激素对女性尿酸排泄的增加及对近端小管中URAT1转运蛋白的抑制，使正常女性血液中尿酸浓度较男性低[25]。尿酸作为一种有效的抗氧化剂，提供了血液中大约60%的自由基清除能力，其浓度在脑卒中后较之前显著增加[26]。氧化应激在缺血性脑损伤中发挥了重要的作用。由于血管的闭塞导致了缺血的级联反应，梗死的核心区由于缺乏血液的灌注从而产生了不可逆的改变，周围区域则由于灌注的减少使神经细胞的功能受损。因此这一块缺血半暗带的保护日益受到重视。重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)就是目前最主要的治疗手段[27]。关于尿酸的动物实验表明，尿酸或其类似物的给药可明显减少大脑中动脉闭塞大鼠的脑损伤及神经功能缺损程度[28]。Kikuchi等[29]通过研究尿酸对rtPA溶栓作用的影响，结果表明与单独使用阿替普酶相比，联合尿酸治疗减少了梗死体积并抑制了出血性转化，并提示尿酸可能通过防止氧化应激来增强阿替普酶介导的溶栓作用。而在另一项针对rtPA治疗卒中患者的试验也表明，尿酸的治疗是安全的，并且也取得了良好的结果[30]。其后在URICO-ICTUS临床试验的2b/3期中，将接受阿替普酶治疗的421名卒中患者随机分配1 000 mg尿酸或安慰剂，与阿替普酶输注静脉内共同给药。该试验显示患者对尿酸的耐受性很高，然而与安慰剂相比，尿酸联合溶栓治疗并没有显著增加卒中后3个月获得良好随访的患者百分比[31]。然而，本研究的结果再次提供了证据，表明高水平的SUA对急性缺血性脑卒中患者的预后具有神经保护作用；并且卒中后早期SUA水平的升高速度与NIHSS评分的高低有一定的相关性。NIHSS评分偏高、卒中症状严重的患者SUA水平相比之下更高，推测与SUA可通过降低脂质过氧化和活性基质金属蛋白酶的激活有关[32]，若SUA水平过低，不能清除羟自由基、过氧化氢和过氧亚硝酸盐，从而促进脂质过氧化，导致梗死扩大和预后不良。同时一些研究也观察到SUA与动脉粥样硬化之间的关联性，发现尿酸可通过增加精氨酸酶活性并减少内皮一氧化氮合酶磷酸化进而显著增加了细胞内超氧化物的形成[33]，促进氧化应激的进程。因此研究认为SUA可能表现出抗氧化和促氧化的双重特性，这取决于其他抗氧化剂的水平、氧化应激水平及与目标组织之间的相互作用时间，并且在异常氧化应激条件下，抗氧化和促氧化特性之间的平衡有利于神经保护[34]。一些病理生理学证据也说明，SUA可保护内皮一氧化氮合酶的氧化修饰，并有助于维持内皮细胞介导的由于氧化应激所导致血管扩张的能力[35]。

在本meta分析中存在以下几个局限性，首先，最主要的是，在这些研究中，各个研究对高SUA水平的界定存在差异性，同时，这些研究的结局指标之间也存在不一致，从而导致纳入研究之间存在明显的异质性，进而影响结果的得出以及降低结果的可信度。在敏感性分析中，当去除异质性较大的研究后对结果未出现大的影响，说明结果还是可信的。其次，一些研究比较了是否溶栓患者之间SUA水平的变化，以及卒中发生后不同时期内SUA水平的变化，这些结果说明SUA水平的变化对卒中预后还是有一定的影响。然而，由于各个研究之间的差异性及多数研究仅评估了卒中发生时的SUA水平，缺乏连续观测，同时未能排除个体之间SUA水平波动带来的影响，使本研究无法进一步分析其具体的影响。另外，阿司匹林和利尿剂等常用药物会影响SUA水平，但是在大部分研究中都没有关于此的信息，也没有将混杂因素去除。因此，存在未被确认的混杂因素可能会影响结果的可靠性。最后，本文仅纳入英文文献，故非英文的文献可能不会被纳入，因此可能存在语言偏倚。

总之，本meta分析支持SUA水平对急性缺血性脑卒中后神经功能具有积极作用。预后良好的患者SUA水平高于预后差的患者，提示发病后高SUA水平对良好预后可能具有提示作用。然而为了进一步评估SUA水平对急性缺血性脑卒中的影响，还需要开展大规模的队列研究，来指导脑卒中的治疗。