179例日间化疗中心患者纳武利尤单抗应用分析

丘九望，卢翠婷，曾晓华，陈卓佳，刘 韬

(中山大学肿瘤防治中心药学部，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广东 广州 510060)

肿瘤治疗方式包括手术治疗、放射治疗、药物化疗及免疫治疗等，而程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)抑制剂作为免疫治疗中的新兴代表，表现出卓越疗效的同时也伴随各种不良反应，值得重视。我国新上市的纳武利尤单抗为PD-1抑制剂中较为安全的代表药品[1]。本研究尝试对纳武利尤单抗在日间化疗中心的应用情况进行分析，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

通过医院信息系统，检索2018年7月至2019年6月中山大学肿瘤防治中心日间化疗中心使用纳武利尤单抗的患者。查找患者病案，统计使用纳武利尤单抗的治疗方案及相关检验数据；采用Excel软件对患者基本情况、医嘱信息、联合用药方案以及不良反应进行统计分析。通过查阅患者病案及分析其检验结果，参考《美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准 4.0》对不良反应进行判断。

2 结果

2.1 纳武利尤单抗患者的基本情况

共179例患者使用纳武利尤单抗，男性患者居多(占60.89%)；年龄集中在40～<70岁(占74.30%)；所患疾病主要为肺癌(占32.40%)、肝癌(占22.35%)、宫颈癌(占8.94%)和卵巢癌(占8.38%)；仅13例患者(占7.26%)在使用纳武利尤单抗治疗前的疗效评估时有检测PD-L1、DNA错配修复基因缺失以及组织多肽特异性抗原等表达，见表1。

西江航运干线是珠江水运的主通道，货运量占珠江干线运输量的70%。西江航运干线的“通”与“畅”对于珠江内河水路运输的“稳”与“增”来说至关重要。为此，珠航局在航道、港口、船闸建设上狠下功夫，水运基础设施不断完善，使航道通过能力实现了质的飞跃，曾经“千帆待发”的堵船场景已经跃变为“ 万舸争流”的水运盛况，有力推动了流域经济社会的发展。

表1 179例使用纳武利尤单抗患者的基本情况

2.2 医嘱的规范性与输注时间

179例患者共使用纳武利尤单抗480例次。其中，42例次医嘱纳武利尤单抗的药物浓度<1 mg/ml，经与开方医师反馈后，部分患者原溶剂用量≤100 ml，维持原医嘱；另外13例次原溶剂用量>100 ml，建议减少溶剂用量至药物浓度符合≥1 mg/ml的要求，医师采纳建议，干预成功率为30.95%。从患者至日间服务中心护士站报到，护士将医嘱发送给药房至药房将调配后的输液成品送出的平均时间为50 min，输注纳武利尤单抗的平均时间为33 min；输注时均采用无菌、无热源、低蛋白结合的0.22 μm孔径输液管过滤器。

2.3 联合用药方案

纳武利尤单抗可采用10 mg/ml直接输注，也可用0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液稀释，药物浓度可低至1 mg/ml。本调查结果显示，纳武利尤单抗共使用480例次，其中91.04%(437例次)医嘱药物浓度符合要求。从药房接收到患者医嘱到将输液成品送出的时间因受患者报到批次和静脉药物配置中心摆药、校对、配置、审核及打包流程限制，平均所需时间为50 min，而患者输注药物的平均时间为33 min，加上额外的运送及签收时间，整体流程控制在2 h内。药品说明书注明该药在20～25 ℃光照下可保存8 h，故门诊静脉药物配置中心为日间化疗中心患者调配该药的安全性、稳定性可得到保障。

表2 患者使用纳武利尤单抗治疗时的联合用药方案

2.4 纳武利尤单抗治疗中出现的不良反应

纳武利尤单抗治疗中共收集到不良反应203例次(占总用药480例次的42.29%)，其中3—4级不良反应共21例次(占总用药例次数的4.38%)，见表3。

基金项目：本文系2017年度甘肃省“十三五”教育规划课题（课题立项号：GS[2017]GHB1741）。

3 讨论

纳武利尤单抗以单独使用(占47.49%)、联合抗血管生成治疗(占23.46%)和联合药物化疗(占15.64%)为主，见表2。

联合用药方面，抗PD-1治疗可以增强对化疗的正向免疫调节作用，又能抑制化疗“双刃剑”对机体的负向免疫调节抑制[10]。故PD-1抑制剂联合化疗是一种可行的治疗方式，如帕博丽珠单抗已被美国批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗[11]。PD-1抑制剂联合放疗在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤的治疗中，已观察到明显而确切的疗效，甚至产生放疗远隔效应，生存期显著延长[12]。PD-1抑制剂与抗血管生成的靶向药联合应用也受到越来越多的关注。首个免疫联合抗血管生成治疗联合化疗的Ⅲ期临床研究结果也证实，免疫联合抗血管生成治疗具有协同增效作用[13]。但与表皮生长因子受体抑制剂联合应用时需谨慎，因为可能增加严重不良反应如间质性肺炎的发生风险[14]。本调查中，纳武利尤单抗以单独使用(占47.49%)、联合抗血管生成治疗(占23.46%)和联合化疗药(占15.64%)为主；但也有存在少数联合抗表皮生长因子受体治疗的情况，并未观察到严重不良反应，原因可能为样本数较少，且日间化疗中心患者病情较稳定，对治疗耐受性好。另外，基于改善PD-1表达及肿瘤微环境的联合治疗越来越受到关注，如Wolchok等[15]报道，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体一线治疗，苏氨酸蛋白激酶 V600突变的晚期黑色素瘤患者的3年总生存率为58%。

我国批准的纳武利尤单抗的适应证为经过系统治疗的非小细胞肺癌，而本调查结果显示，约67%的患者存在超药品说明书适应证用药。《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》[2]明确，抗肿瘤药的临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素，而特殊情况下抗肿瘤药使用的采纳依据包括其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。虽然研究结果显示，纳武利尤单抗不仅对其他类型的肺癌，而且对肝癌、肾癌及头颈部肿瘤等都显示出较好的疗效[3-8]，但美国食品药品监督管理局批准的适应证也仅为非小细胞肺癌和黑色素瘤[9]。超药品说明书用必须有合理的医学证据支持且经医院相关部门批准备案，并充分尊重患者知情同意权，同时做好用药监测和跟踪观察。在查阅病案过程中发现，存在部分患者主动要求超适应证使用该药治疗，而文献证据或许不足时是否选择该药仍有待商榷。

我在上苏教版《小鹰学飞》（二年级上册）第一课时时为了让学生初步了解课文内容，出示了三幅小鹰学飞图，引导学生说：“小鹰共学了几次？分别飞到了哪里？对照着插图，用自己的话来说一说。”一看图，学生就觉得浅显易懂，纷纷来了兴趣，用最简单的话语概括了小鹰学飞的过程：“第一次，小鹰飞到了大树的上面；第二次，小鹰飞到了大山的上面；第三次，小鹰飞到了白云的下面。”同时，学生借助插图也清楚了课文小节间的层次关系，真可谓一图多用啊！

表3 纳武利尤单抗治疗中出现的不良反应

免疫治疗相关不良反应特别是存在超说明书用药情况时应当重点评估，防控风险。本调查中共收集到不良反应203例次(占纳武利尤单抗总用药480例次的42.29%)，主要体现为骨髓毒性、甲状腺功能异常及肝损伤，其中血红蛋白减少(7.71%)、白细胞减少(4.58%)、中性粒细胞减少(3.33%)、血小板减少(2.50%)、促甲状腺激素升高(3.96%)和丙氨酸氨基转移酶升高(2.92%)的发生率较高；3—4级不良反应共21例次(占总用药例次数的4.38%)，主要为血红蛋白减少(发生率为2.29%)。相较于肺癌、肝癌、卵巢癌和宫颈癌不同药物治疗的不良反应[16-19]，纳武利尤单抗相关的骨髓毒性、消化道反应等发生率低，安全性更高。但是，免疫相关性不良反应既可发生于用药期间，也可发生于停药后的数周至数月内，少数在治疗结束后1年出现。因此，需要更多、更长观察期的临床数据来进一步探究其安全性。

总之，纳武利尤单抗作为典型的PD-L1抑制剂在肿瘤治疗领域取得了突破性进展，诸多治疗经验和研究结果表明其具有良好的临床疗效和安全性，但是仍处于免疫治疗的初期，临床存在不少超药品说明书用法，需探讨最佳的联合治疗方案，控制相关不良反应，为更多的肿瘤患者带来获益。