糖尿病性心肌病患者行坎地沙坦酯联合二甲双胍对心脏重构及预后的影响

王小丽

糖尿病性心肌病(DCM)是指发生在糖尿病患者中的，不能用冠心病、高血压及其他疾病解释的心肌结构性和功能性改变[1]。目前临床上仍然没有DCM的特异性治疗药物，主要以纠正糖代谢和脂代谢紊乱、控制血压、保护心肌细胞等对症综合治疗方法为主，其中糖与脂代谢紊乱的纠正是关键环节[2]。坎地沙坦酯等血管紧张素(Ang)Ⅱ受体拮抗剂是临床上常用的一种逆转心肌重构的药物，二甲双胍则是一种降血糖药物，有研究显示[3]，这两种药物联用对高血压患者左心室重构有显著的治疗效果，但对于DCM患者的效果仍缺乏相关研究。本研究探讨坎地沙坦酯联合二甲双胍对DCM患者心脏重构的作用及预后效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择我院2017年1月-2019年1月收治的96例糖尿病性心肌病患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组与对照组，2组患者在性别分布、平均年龄、平均病程、合并基础疾病等一般资料方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准[4]：根据《中国 2 型糖尿病防治指南(2013 年版)》[5]的标准确诊为2型糖尿病；临床上有心力衰竭的表现；有心脏扩大伴心脏收缩功能受损，或心脏无扩大而伴有舒张功能障碍者；排除由高血压心脏病、冠心病、风湿性心脏瓣膜病等其他心脏病引发的心力衰竭；必要时可给予心肌活检，显示有微血管病变及PAS染色阳性者可确诊；有其他血管病变，如视网膜病变、肾血管病变等可支持诊断；冠状动脉造影显示分支有狭窄性病变。

1.3 纳入标准：符合以上诊断标准；年龄18～75岁；糖尿病病程≥10年；心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；对本研究所使用药物无过敏史者；入组前2周无本研究所使用药物服用史者；对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：冠心病、高血压性心肌病、酒精性心肌病、风湿性心脏瓣膜病、各种特发性心肌病等非糖尿病性心肌病及引发的心力衰竭；有其他严重疾病无法耐受常规药物治疗者；严重肝肾功能不全者；冠心病、感染、发热或糖尿病足等对心肌功能有影响的疾病患者；有精神病史或沟通交流障碍者；拒绝本次研究或中途退出者；正在接受其他临床试验者；病历资料不完整及无法规律随访者。本研究经本院医学伦理学委员会同意并批准。

1.4 方法：2组患者均给予常规治疗，包括他汀类调脂药、氢氯吡格雷片，并积极进行血糖和血压(合并高血压的患者)控制，空腹血糖水平需保持<6.5 mmol/L。胰岛素(通用名称：重组人胰岛素注射液，批准文号： S20120015，Lilly France，规格：3 mL:300 U)注射，剂量5 U/kg·d-1，分4次注射，于3餐前约30 min及睡觉前皮下注射，可根据患者血糖控制情况适时调整剂量。乐卡地平片(国药准字H20103398，重庆圣华曦药业股份有限公司，规格：10 mg×7 s)，控制血压10 mg/d，餐前15 min左右口服。辛伐他汀片(国药准字J20180007，杭州默沙东制药有限公司，规格：20 mg×7 s)控制血酯，10 mg/d或20 mg/d。氯吡格雷片(通用名称：硫酸氢氯吡格雷片，国药准字H2000054，深圳信立泰药业股份有限公司，规格：25 mg×20 s)抗血小板聚集，50 mg/d。观察组在常规治疗的基础上给予二甲双胍和坎地沙坦酯治疗。二甲双胍(通用名称：盐酸二甲双胍片，国药准字H20023370，中美上海施贵宝制药有限公司，规格：50 mg×20 s)起始剂量为50 mg/次，2次/d，之后逐周增加50 mg，逐渐增加至200 mg/d，分2次服用，最大剂量不得超过2 550 mg/d，随餐服用。坎地沙坦酯(通用名称：坎地沙坦酯片，国药准字H20030771，重庆圣华曦药业股份有限公司，规格：4 mg×14 s)治疗，4～8 mg/次·d-1，必要时可增加剂量至每日12 mg。2组患者均治疗24周后进行观察。

1.5 观察指标：血糖控制指标包括空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。左心室结构指标检测：采用GE VIVID E9彩色多普勒超声诊断系统于胸骨旁左心室长轴切面，在二维超声引导下M型超声测量室间隔厚度(IVSD)、左室后壁厚度(LVPWD)、左心房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVEDd)、左室收缩末期内径(LVEDs)及二尖瓣口舒张早期血流峰值速度/舒张晚期血流峰值速度(E/A)。采用Devereus校正公式计算左心室质量(LVM)，并根据患者身高、体质量计算体表面积(BSA)、左室质量指数(LVMI)。Devereus校正公式为：LVM(g)=0.8×[1.04×(LVEDd+IVSD+LVPWD)3-LVEDd3]+0.6；BSA(m2)=0.006 1×身高+0.012 8×体质量-0.152 9；LVMI(g/m)=LVM(g)/BSA(m2)。左心房内径指数(LADI)=LAD/体表面积。于心尖四腔心与心尖两腔心切面，勾画左心房面积(A2C)、(A4C)，测量二尖瓣环中点至左心房顶部的距离(L2C)、(L4C)，计算左心房容积与左心房容积指数。左心房容积=8π(A2C×A4C/L)/3=0.85×A2C×A4C/L。L是心尖两腔与四腔切面中左心房长径较小者。左心房最大容积为二尖瓣即将开放，心房最为饱满，心电图对应T波终末时的容积。左心房容积指数(LAVI)=左心房最大容积/体表面积。所有指标均测量3次，每个患者的指标水平均取平均值。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较：观察组男29例，女19例，合并高血压7例(14.58%)、高血脂5例(10.42%)；对照组男27例，女21例，合并高血压6例(12.50%)、高血脂7例(14.58)。2组患者在年龄、性别分布、病程、体质量指数(BMI)、合并基础疾病方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者基线资料比较

2.2 2组患者血糖控制情况：治疗24周后，2组患者FPG、2 h PG、HbA1c均显著降低(P<0.05)，观察组各指标水平显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者血糖控制情况

2.3 2组患者治疗前后心脏重构指标变化情况：治疗24周后，2组患者IVSD、LVPWD、LVEDd、LVMI、LADI、LAVI均显著降低(P<0.05)，且观察组各指标水平显著低于对照组(P<0.05)；观察组治疗后E/A显著降低(P<0.05)，对照组无明显变化(P>0.05)，见表3。

表3 2组患者治疗前后左心室结构变化情况

表3 2组患者治疗前后左心室结构变化情况

3 讨论

本研究显示，观察组在常规治疗的基础上给予二甲双胍联合坎地沙坦酯治疗DCM，在血糖控制与心脏重构方面均有显著的作用(实验分组时描述对照组是常规治疗，未加用二甲双胍，讨论时描述对照组单独采用二甲双胍治疗DCM，前后矛盾)，FPG、2 h PG、HbA1c、IVSD、LVPWD、LVEDd、LVMI、LADI、LAVI均显著降低(P<0.05)。二甲双胍是目前国内外糖尿病治疗指南中的首选降糖药物，在临床中有广泛的应用，不仅能够控制血糖，还能够减轻体质量，更重要的在于能够降低体脂质量，增加非脂质质量，提高基础代谢率，减少热量贮存，提升脂联素等有益因子，降低同型半胱氨酸水平等有害因子，对血糖、血脂、金饮食控制的作用是其他降糖药物无法获得的。同时，二甲双胍的心脏保护、心脏重构抑制功能也是目前临床上关注的重点与热点。动物模型也显示，二甲双胍对左心室短轴缩短率、左室舒张末期压力有显著的改善作用[6]。另有动物实验显示，二甲双胍可显著改善DCM大鼠机体状态，提高大鼠左心室最大收缩/舒张速率，增加心排量，降低IVSD与LVPWD，降低大鼠心肌胶原含量与IST值，对DCM大鼠模型心室重塑有显著的抑制作用[7]。二甲双胍主要通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途径实现降糖作用。AMPK被激活后，能够使多种底物分子磷酸化，进而调节能量代谢。动物实验显示，AMPK在心肌肥厚中有重要作用，二甲双胍可通过激活AMPK的方法实现抗心肌肥厚的作用，对于高血压合并2型糖尿病患者的心肌肥厚程度有显著的抑制作用，且多因素分析显示，服用二甲双胍是LVPWD、LVMI的独立影响因素，通过抑制心肌肥厚改变高血压合并2型糖尿病患者的心室重塑，且病程越长，效果越显著[8]。此外，DCM的心肌纤维化是其重要病理学改变，对DCM的发生与进展有重要作用，二甲双胍能够降低血清中的转化生长因子-β(TGF-β)、Smad3及IL-6等的水平，减轻心肌纤维化严重程度，发挥心肌纤维化与心脏保护作用[9]。本研究结果提示，二甲双胍对DCM患者的心脏重构有明显的抑制作用，对患者心脏舒张、收缩功能障碍的治疗有明显的效果。

对于坎地沙坦酯与二甲双胍联合使用时心脏重构抑制作用的研究仍然较少，且主要集中于高血压性心脏病的研究。研究显示，坎地沙坦酯与二甲双胍联合使用，对肥胖型高血压患者的左心室重构有显著的逆转作用，患者IVSD、LVPWD、LVEDd、LVMI降低更为显著，且不良反应较少，患者耐受性良好，但坎地沙坦酯与二甲双胍联合使用在DCM中的效果仍然缺乏临床证据。本研究显示，两种药物联合使用，患者FPG、2 h PG、HbA1c、IVSD、LVPWD、LVEDd、LVMI、LADI、LAVI均显著降低(P<0.05)，且治疗后各指标水平均显著低于对照组(P<0.05)；观察组治疗后E/A显著降低(P<0.05)，对照组无明显变化(P>0.05)，提示两种药物联合使用对DCM患者的心脏重构有显著的逆转作用。同时，两种药物发挥了良好的协同治疗作用，从收缩功能与舒张功能两方面改善了患者的心脏功能。但本研究样本量较少，且缺乏长期跟踪随访，要获得更多的临床证据，仍然需要大样本量、长期研究。