新型口服抗凝药在心房颤动合并慢性肾功能不全患者中应用的有效性与安全性的系统评价与Meta分析

赵紫楠，陈頔，李艺，田晓鑫，胡欣

流行病学研究显示，约30%的心房颤动（房颤，AF）患者同时患有慢性肾功能不全（CRI）。AF和肾脏疾病存在共有的危险因素，包括高龄、高血压、糖尿病、冠状动脉（冠脉）疾病等[1]。目前，阿哌沙班、利伐沙班和达比加群已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准在合并慢性肾功能不全（除肌酐清除率＜15 ml/min外）的AF患者中应用，但仍缺乏大型循证医学证据。

华法林是目前被推荐用于合并CRI的AF患者的口服抗凝药物[2]。相关研究显示，华法林可降低AF合并CRI患者脑卒中和系统性栓塞的风险，同时增加出血风险[3,4]。由于新型口服抗凝药（NOAC）多经肾脏排泄，肾功能不全会造成药物蓄积、半衰期延长，从而使出血等不良反应风险增加。

本研究全面检索相关文献，采用系统评价和Meta分析的方法，对NOAC在AF合并CRI患者中应用的有效性和安全性进行综合评估，以期为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型随机对照试验（RCT）；②研究对象为年龄≥18岁并明确诊断为AF合并CRI的患者；③试验组患者使用NOAC，包括达比加群、利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班；对照组患者使用华法林；④试验组药物有明确的给药剂量；⑤可获得全文；⑥语种为英文或中文；⑦研究对象≥100例；⑧平均随访时间≥52周。排除标准：①非RCT研究；②综述、病例报告、通讯、药动学等临床试验研究；③重复发表；④同一个队列研究中仅纳入最新研究结果的文章；⑤试验组药物未列出具体用法用量；⑥语种为非中文或英文；⑦研究对象非合并CRF的AF患者；⑧研究对象＜100例；⑨用药周期＜52周；⑩无法提取、转换或获取数据的论文；⑪未进行组间基线数据统计学处理。

1.2 文献检索策略 检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、ClinicalTrial.gov、CNKI、万方数据库，检索时限均为建库至2019年4月30日。英文检索词：rivaroxaban, Xarelto, dabigatran, Pradaxa, Apixaban, Eliquis, Amplify, Edoxaban, Lixiana, Savaysa, NOAC, DOAC, acting oral anticoagulant, non-vitamin K antagonist oral anticoagulant, novel oral anticoagulant, Atrial Fibrillation, AF, Atrial Fibrillation, chronic kidney disease, CKD, chronic renal failure, CRF, chronic renal impairment, chronic renal insufficiency, CRI, randomized controlled trial, trials, randomized clinical, clinical trial, randomized, controlled clinical trials, randomized及RCT。中文检索词：利伐沙班、拜瑞妥、达比加群、泰毕全、阿哌沙班、艾乐妥、依度沙班、新型口服抗凝药、直接口服抗凝药、非维生素K拮抗口服抗凝药、房颤、非瓣膜房颤、慢性肾脏病、慢性肾功能不全、慢性肾功能损伤、慢性肾脏衰竭、慢性肾衰、随机对照试验及RCT。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立完成文献筛选，排除明显不符合纳入标准的研究后，进一步阅读摘要、全文，确定是否符合纳入标准。提取纳入文献的资料并交叉核对。如遇分歧，与第3位研究者商议并达成共识。提取的资料包括：①RCT的基本信息、试验组和对照组患者的基线情况；②干预措施、结局指标、失访情况与处理；③研究质量的指标包括随机方法是否正确、是否做到分配隐藏、是否试试盲法、有无失访和退出、是否存在选择性报道偏倚、是否存在其他偏倚。如果临床试验文献的资料不全，尽可能与原作者联系获取。

1.4 方法学质量评价 采用Cochrane系统评价手册5.1.0版[5]推荐的随机对照试验质量评价标准进行方法学质量评价：①随机分配方法；②是否实时分配隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者是否采用盲法；④数据是否完整；⑤是否存在选择性报告结果；⑥是否存在其他偏倚，包括试验早停、基线不平衡等。采用“是”（低偏倚风险）“否”（高偏倚风险）或“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）。由2名评价者独立进行方法学质量评价，若有分歧听取第3方意见并达成一致。当纳入分析的研究超过9项，绘制漏斗图分析是否存在发表偏倚。

1.5 统计学处理 使用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（MD）及其95%可信区间（CI）表示，计数资料采用相对危险度RR及其95%CI表示。对各研究进行异质性检验，若不存在异质性或异质性较小（I2≤50%，P≥0.05），采用固定效应模型计算合并效应量；反之，若异质性较大（I2＞50%，P＜0.05），分析异质性产生的来源和原因，若仅有统计学异质性时，采用随机效应模型合并效应量，否则仅行描述性分析。P＜0.01表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入研究的基线特征 初筛获得相关文献1789篇，剔除重复文献后得到1576篇，通过阅读题目和摘要后剩余57篇，仔细阅读全文后得到5篇[6-10]RCT纳入本研究（图1）。平均随访时间为1.8～2.8年，对照组使用的药物为华法林。有效性终点为卒中和（非中枢性）系统性栓塞；安全性终点包括严重出血和全因死亡两组。对文献质量进行评价的结果显示（图2）。

2.2 Meta分析结果 纳入分析的5项RCT共涉及患者72 762例。纳入RCT中肾功能的评价公式分别选用包括Cockcroft-Gault、CKD-EPI和Cystatin C，其中Cockcroft-Gault是5项研究的共用公式，本研究选择RCT中Cockcroft-Gault分组下的结果进行Meta分析。达比加群和阿哌沙班相关研究将

图1 新型口服抗凝药在AF合并CRF患者中应用的有效性与安全性系统评价与Meta分析文献筛选流程

图2 原始研究质量评价图

肾功能分为肌酐清除率（Ccr）＜50 ml/min组、50～80 ml/min组和≥80 ml/min组；利伐沙班和依度沙班相关研究将肾功能分为Ccr 30～50 ml/min和≥50 ml/min组。5项研究的基本特征详见表1。

2.2.1 有效性终点 纳入5项RCTs的有效性终点为卒中和（非中枢性）系统性栓塞。对各项研究中肾功能不全组的有效性终点进行整体分析。异质性检验结果显示各研究间不存在异质性（I2=48%，P=0.05），采用固定效应模型计算合并效应量，结果如下：在肾功能不全患者中，NOACs与华法林相比卒中和（中枢性）系统性栓塞事件发生率存在显著性差异（OR=0.82，95%CI：0.74～0.92，P=0.0004）（图3）。

2.2.2 安全性终点 纳入5项RCTs的安全性中包括大出血和全因死亡。对各项研究中肾功能不全组的大出血事件进行整体分析。异质性检验结果显示各研究间存在异质性（I2=80%，P＜0.00001），采用随机效应模型计算合并效应量，结果如下：在肾功能不全患者中，NOACs和华法林相比大出血事件发生率存在显著性差异（OR=0.74，95%CI：0.61～0.90，P=0.002）（图4）。

纳入5项RCTs中，2项对全因死亡进行了分析。对其进行Meta分析异质性检验结果显示各研究间存在异质性（I2=60%，P=0.03），采用随机效应模型计算合并效应量，结果如下：在肾功能不全患者中，NOACs和华法林相比全因死亡发生率存不在显著性差异（OR=0.90，95%CI：0.79～1.03，P=0.14）（图5）。

图3 NOACs在AF合并CRI患者中应用的有效性Meta分析森林图

图4 NOACs在AF合并CRI患者中应用的安全性Meta分析森林图

图5 NOACs在AF合并CRI患者中应用的全因死亡Meta分析森林图

3 讨论

在AF患者中，中-重度CRI是卒中的独立危险因素，其风险随着肾脏功能的降低而增加[11]。同时，CRI也会增加大出血的风险[12]。因此，对于合并CRI的AF患者的抗凝治疗需要更加谨慎的选择治疗方案，平衡抗凝与出血之间的风险获益关系。虽然目前已有大量临床研究证实，与华法林相比NOACs在AF患者的抗凝治疗中有着更优的安全性与有效性。但NOACs对合并CRI的AF患者的安全性和有效性仍缺乏足够证据。

根据药代动力学研究，达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班分别有80%、36%和27%经肾脏排泄。肾功能不全会导致NOACs在体内蓄积，从而增加出血等不良事件的发生。因此，对于肾功能不全的患者，NOACs需调整用药剂量。目前， FDA批准达比加群酯（75 mg Bid）用于重度肾功能不全（CCr 15～30 ml/min）AF患者的抗凝治疗[13]。FDA和《利伐沙班临床应用中国专家建议》[14]均推荐对于中度肾功能不全（15≤CCr＜50 ml/min）患者，利伐沙班15 mg Qd且每半年或每3个月需复查肾功能。FDA已通过阿哌沙班（5 mg Bid）用于终末期肾衰竭的透析患者的方案[15]，但该方案尚未被欧洲食品药品角度管理局采纳。

表1 新型口服抗凝药在AF合并CRF患者中应用的有效性与安全性系统评价与Meta分析的基本特征

本研究主要关注于NOACs在合并CRI的AF患者中的应用，就NOACs在Ccr在30～80 ml/min的AF患者中的抗凝的有效性和安全性与华法林进行了对比研究。结果显示，在轻-中度肾功能不全的AF患者中，NOACs的有效性和安全性不劣于华法林。其中，在降低AF患者的卒中、（非中枢性）系统性栓塞和大出血事件发生率上，NOACs整体优于华法林。重度肾功能不全/终末期肾病患者的抗凝治疗仍缺乏相关证据。

本研究结果也体现了肾功能评价对AF患者抗凝治疗的重要性。对于AF患者，在启动抗凝治疗前，应对患者的肾脏功能进行评估，以为药物选择提供依据。同时，对于长期服用OAC的AF患者，也应定期监测肾脏功能，通过检验结果对抗凝治疗进行调整。

本研究存在一定的局限性，包括纳入RCTs对大出血事件的定义不同；3项RCTs的有效性定义为卒中和系统性栓塞，另2项定义为卒中和非中枢性系统性栓塞；各项RCTs对肾功能不全的分级标准不同，3项RCTs将肾功能不全分为Ccr ＞50 ml/min和30～50 ml/min，另2项分为Ccr＞80 ml/min、50～80 ml/min和≤50 ml/min；尚缺乏同类NOAC在合并CRF的AF患者中头对头的相关试验；仅一项RCT对象为亚洲人群。

综上所述，基于目前研究结果，在减少合并CRI的AF患者的卒中、（非中枢性）系统性栓塞及大出血事件上，NOACs总体优于华法林；在全因死亡上，NOACs总体不劣于华法林。针对合并重度肾功能不全和血液透析的AF患者，尚缺乏高质量的RCT证明NOACs的安全性和有效性，华法林仍是该类人群的首选抗凝药物。