益气固脱类中药注射剂联合左西孟旦治疗心力衰竭疗效和安全性的Meta分析

朱晓伟，王强，干承，黄也

心力衰竭的患病率和发病率分别为2%～3%和0.5%，并与预后不良，生活质量严重受损和社会成本增加有关。无论是急性失代偿性心力衰竭，还是晚期但症状稳定的慢性心力衰竭均需要正性肌力药来增加心输出量[1]。左西孟旦是一种新型的正性肌力药物，为钙离子增敏剂，由于其在增强心肌收缩力的同时，不影响心肌的舒张，故不会增加心肌耗氧量。且相对于其他正性肌力药物，其由心肌Ca2+超载导致心律失常的副作用是更少的[2]。在最新的中国心力衰竭诊断和治疗指南中已推荐其为急性心力衰竭的治疗药物[3]。此外对于慢性心力衰竭患者，也有临床试验显示在6个周期的左西孟旦重复静脉用药后，与对照组相比，左西孟旦组患者的N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平显著下降，且显著减少了因心力衰竭再发或其他心血管事件而再次住院的次要终点事件[4]。益气固脱类中药注射剂也常用于低血压性休克、心功能不全患者的辅助治疗，国内不少研究证实其能有效改善患者症状，提高临床治疗疗效，故越来越多的临床医生将益气固脱类中药注射剂联合左西孟旦用于心力衰竭治疗。本研究采用Meta分析，对益气固脱类中药注射剂联合左西孟旦治疗心力衰竭的临床随机对照试验进行评价，以进一步了解其临床疗效和安全性，为临床医生用药供参考。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照研究（RCT）。

1.1.2 研究对象 符合心力衰竭的诊断标准[3]，且为纽约心脏病协会（NYHA）分级的Ⅲ～Ⅳ级，基础疾病可为缺血性心肌病、高血压性心脏病、扩张型心肌病等。

1.1.3 干预措施 治疗组为常规治疗的基础上加用左西孟旦联合益气固脱的中药注射剂治疗；对照组为常规治疗的基础加用左西孟旦。

1.1.4 评价指标 结局指标有：①心功能改善总有效率：按NYHA分级标准将治疗效果分为：显效：心功能改善幅度2级；有效：心功能改善改善幅度1级，无效：心功能无改善或加重，总有效率=显效率+有效率；②脑钠肽（BNP）；③超敏C反应蛋白（hs-CRP）；④左心室射血分数（LVEF）；⑤心排血量（CO）；⑥不良反应事件：在用药过程中出现的低血压、心律失常、头晕、胃肠道反应等不良反应。

1.2 排除标准 ①对照组设置不明确，或病例数据不完整；②重复发表的文献、文献综述、专家意见；③纳入病例合并有恶性肿瘤、严重肝、肾脏功能不全等其他引起近期死亡风险的疾病。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库。检索时限为建库至2019-4-23。中文检索词包括：左西孟旦、心力衰竭、心功能不全、参附注射液、参麦注射液；英文检索词包括：levosimendan, heart failure, cardiac insufficiency, shenfu injection, ginseng-monkshood extract及sheng mei injection。

1.4 资料提取及质量评价 由2名评价者对查阅所得的文献的质量进行评价并交叉核对，如有不一样意见则通过第3位研究者协助解决。对纳入的文献按照改良Jadad量表[5]行质量评分，主要从随机方法、分配隐藏、盲法、撤出与退出4个方面评价文献质量，其中最高分为7分，≤3分为低质量，≥4分为高质量。

1.5 统计分析 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）表示，计量资料采用均数差（MD）表示，以上各效应量均以95%可信区间（CI）表示。异质性检验：当（P≥0.1，I2≤50%），提示检验结果不存在明显异质性，采用固定效应模型分析；当（P＜0.1，I2＞50%）提示研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型分析[6]。

2 结果

2.1 文献检索结果及基本特征 各数据库初检出中文文献697篇，排除重复文献后获得文献316篇；阅读标题、摘要初筛获得可能纳入的文献69篇；全文阅读后最终入10篇文献[7-16]，其中未检索到英文文献。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献质量评价 根据Jadad量表对纳入的10篇文献进行评分：只有1篇为高质量文献，其余9篇为低质量文献（表2）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心功能治疗总有效率 7个RCT[7,9,11-15]均纳入总有效率作为效应指标，其中试验组在左西孟旦加西药治疗基础上加用参附注射液治疗的为5个RCT，加用参麦注射液治疗为2个RCT，各RCT间无异质性（P=0.95，I2=0%），故采用固定效应模型，结果显示：试验组的总有效率显著高于对照组。（RR=1.27，95%CI：1.19～1.36，P＜0.01）（图2）。

2.3.2 BNP 根据发展为心衰的基础疾病及发病情况分为2个亚组：①扩张性心脏病难治性心力衰竭组：共纳入4个RCT[7-9,16]，各RCT间无异质性（P=0.20，I2=35%），采用固定效应模型，结果显示在扩张性心脏病难治性心力衰竭患者中，试验组BNP下降水平优于对照组（MD=-205.7，95%CI：-228.44～-182.97，P＜0.01）（图3）。②急性心力衰竭组：共纳入2个RCT[12,14]，各RCT间无异质性（P=1.00，I2=0%），结果显示：在急性心力衰竭患者中，试验组的BNP下降水平同样优于对照组（MD=-291.99，95%CI：-295.73～-288.25，P＜0.01）（图4）。

2.3.3 hs-CRP 共纳入4个RCT[12-15]，其中3个RCT[12,14,15]报道了试验组在左西孟旦加常规治疗上联合参附注射液，1个RCT[13]报道了试验组在左西孟旦加ACEI/ARB、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂等药物加常规治疗上联合参附注射液。经检验各RCT间无异质性（P=0.26，I2=25%），采用固定效应模型，结果显示：试验组hs-CRP下降水平优于对照组（MD=-1.91，95%CI：-2.27～-1.55，P＜0.01）（图5）。

表1 纳入文献特征

表2 纳入文献质量评价

图2 心功能治疗总有效率的森林图

图3 扩张性心脏病难治性心力衰竭组BNP的森林图

图4 急性心力衰竭组BNP的森林图

图5 超敏C反应蛋白的森林图

2.3.4 LVEF 共纳入4个RCT[10,12,13,16]，其中2个RCT[10,16]报道了试验组在左西孟旦加常规治疗上联合参麦注射液，2个RCT[12,13]各报道了试验组在左西孟旦加ACEI/ARB、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂等药物加常规治疗或只在左西孟旦加常规治疗上联合参附注射液。各RCT间无异质性（P=0.28，I2=21%），采用固定效应模型，结果显示：治疗后试验组的LVEF值明显高于对照组（MD=3.77，95%CI：2.88～4.67，P＜0.01）（图6）。

图6 左心室射血分数的森林图

2.3.5 CO 共纳入4个RCT[7-9,13]，其中2个RCT[7,9]报道了试验组在左西孟旦加口服洋地黄加常规治疗上联合参麦注射液，1个RCT[8]报道了试验组在左西孟旦加常规治疗上联合参麦注射液，1个RCT[13]报道了试验组为左西孟旦加ACEI/ARB、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂等药物加常规治疗上联合参附注射液。各RCT间存在异质性（P=0.03，I2=66%），采用随机效应模型，结果显示：治疗后试验组的CO水平明显高于对照组（MD=0.71，95%CI：0.48～0.95，P＜0.01）（图7）。

2.3.6 不良反应 有6个RCT[7,9-12,16]比较了不良反应发生率，各RCT间存在异质性（P=0.02，I2=65%），采用随机效应模型，结果显示：试验组不良反应的发生率与对照组无显著差异（RR=0.80，95%CI：0.30～2.14，P=0.66）（图8）。

图7 左心室射血分数的森林图

2.3.7 发表偏倚 对心功能改善总有效率进行了漏斗图分析，结果显示漏斗两侧的分布基本对称，故认为该Meta分析结果可靠（图9）。其余各组所纳入的研究均较少，故未进行漏斗图的偏倚检验。

图8 不良反应的森林图

图9 心功能改善总有效率漏斗图

3 讨论

近年来，益气固脱类中药注射剂广泛运用于临床，目前使用及文献研究较多为参麦注射液、参附注射液。参麦注射液是参考古方参麦汤，由红参、麦冬精制而成的中药注射剂，具有益气固脱，养阴生津之功效，故适用于气阴两虚的患者。研究显示其有效成分人参皂苷可通过降低血管紧张素Ⅱ水平来抑制心肌肥厚；抑制炎症作用来保护血管内皮细胞；阻止线粒体膜电位的降低，减少多种凋亡细胞因子的释放，从而保护心肌细胞[17-19]。参附注射液其成分为人参和附子，临床研究显示其能降低炎症因子，增强心肌收缩力，提高心脏输出量，减轻心脏的前后负荷等作用[20]。在《本草经疏》中谓“人参能回阳气于垂绝，却虚邪于俄顷。其主治也，则补五脏。”《本草汇言》云：“附子，回阳气，散阴寒”“凡属阳虚阴极之候，肺肾无热证者，服之有起死之殊功。”综上所述，益气固脱类中药注射剂同样取古法方药之益气固脱，回阳救逆之功，适用于心阳气虚之心力衰竭，以气短乏力为主症，或兼见心悸、咳痰涎、尿少肢肿、甚至休克症状。从心功能分级上，偏适于心功能处Ⅲ至Ⅳ级的患者；从LVEF值上看，偏适于LVEF值＜40%，即射血分数降低的心衰（HFrEF），甚至可适用于心力衰竭的急性发作。在纳入的10篇文献中，所纳入的患者亦为难治性、顽固性、急性心力衰竭患者，这正是益气固脱类中药注射剂重点治疗的患者。

心力衰竭治疗的传统正性肌力药物有多巴胺、多巴酚丁胺、米力农等，左西孟旦作为一代强心剂，其独特的药理为增加肌钙蛋白C对细胞外内流的Ca2+的敏感性，故在增强心肌收缩力的同时，却不影响心肌的舒张，因此不增加心肌的耗氧量[2,21]。除此之外，能开放血管平滑肌细胞上的ATP敏感钾通道，能改善冠状动脉血流；激活心肌线粒体中的ATP敏感的钾通道，保护细胞免受缺血或再灌注损伤[22]。左西孟旦还具有抑制磷酸二酯酶，抑制心肌重构，改善患者脑利钠肽、心功能指标及炎性因子等[23-25]。因此临床在应用左西孟旦治疗心力衰竭的同时，结合中医的辨证论治，选用对证的益气固脱类中药注射剂，可发挥中西医结合治疗的长处，给心力衰竭患者带来最大的获益。本Meta分析的结果显示与单用左西孟旦相比，二者联合治疗特别是在提高了患者LVEF、CO值，降低BNP、hs-CRP指标的同时，且能明显改善临床心力衰竭症状，正体现中西医治疗心力衰竭的优势所在。

但本研究纳入了文献数量较少，且这10个试验设计，特别是在分配隐藏方、盲法采用及人员退出登记方面基本欠缺，导致研究质量一般。除临床治疗总有效率出现在各研究的评价指标中，而心功能指标LVEF、CO、每搏输出量（SV）、心脏指数（CI）等各报道不一，BNP或NTproBNP的选用未统一，导致多数指标合并文献较少。除此之外，本研究急性、慢性心力衰竭患者都纳入，且各自的基础疾病不一致，可能影响研究结果。绝大多数研究未提及对患者进行中医辨证：参麦注射液用于气阴两虚证患者、参附注射液用于心阳气虚证患者，故在中医诊疗程序方面是不规范的，未体现中医辨证论治思维的优势。英文检索尚未发现国外此类研究，仍需推广益气固脱类中药注射剂在国外的使用，以便可对不同人群进行此药物治疗心力衰竭后的临床评估。

综上所述，益气固脱类中药注射剂联合左西孟旦治疗心力衰竭，可以提高患者心脏射血功能，降低炎症因子及BNP，临床疗效优于单纯使用左西孟旦治疗，且不增不良反应事件发生率，为临床心力衰竭患者的治疗提供一种值得推广方案。