沙库巴曲缬沙坦联合急诊PCI治疗急性心肌梗死合并心功能不全的疗效研究

陈会校，李娟，韩继如，张魏，刘存祥，李俊峡

急性心肌梗死（AMI）是在冠状动脉（冠脉）病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致，它属心血管急危重症，具有发病率高、病死率高、预后差等特点，心肌梗死后，心力衰竭是其主要并发症，严重影响患者预后及生活质量[1]。急诊经皮冠脉介入治疗（PCI）治疗AMI能及时地开通梗死相关血管（IRA），恢复心肌再灌注，缩小梗死面积，防止左心室重构，改善左心室功能和预后[2]，但仍有部分患者出现症状性心力衰竭。

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，用于治疗射血分数降低的症状性心力衰竭患者。在PARADIGM-HF（前瞻性比较ARNI和ACEI对心力衰竭患者总体发病率和死亡率的影响）试验中[3,4]，沙库巴曲缬沙坦治疗较依那普利治疗降低该人群的心血管死亡或心力衰竭住院风险。国内多个研究[5,6]证实沙库巴曲/缬沙坦用于慢性心力衰竭的治疗疗效显著，安全性高。但是关于沙库巴曲缬沙坦联合急诊PCI在AMI合并心功能不全治疗方面至今未得到系统的研究；本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦联合急诊PCI治疗AMI合并心功能不全患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取邯郸市第一医院于2018年1月至2018年7月收治的60例AMI合并心功能不全患者作为研究对象。纳入标准：①经心电图、超声等检查确诊为急性心肌梗死伴心力衰竭；②心功能Killip分级为Ⅱ～Ⅳ级；排除标准：①排除由乳头肌功能不全，室间隔穿孔以及孤立的室壁瘤等原因导致的心力衰竭和心脏扩大，肝、肾功能不全及其他严重器质性疾病患者除外；②无法耐受依那普利者（低血压、咳嗽、血管神经性水肿、肌酐明显升高者）除外。入选患者年龄、性别、血压、血脂、吸烟史及体质指数均匹配。所有受试者均签署知情同意书，并经伦理委员会审批通过。

1.2 方法 入院后所有患者均采用急诊PCI，术前嚼服180 mg替格瑞洛及300 mg阿司匹林，右桡动脉穿刺，经2%利多卡因局部麻醉，成功穿刺后置入6F动脉鞘管，注入生理盐水混合液10 ml（包含3000 IU普通肝素及200 μg硝酸甘油），避免血管痉挛，送入造影导管与导丝实施冠脉造影检查，参照检查结果确定PCI方案。入选患者随机平均分为试验组和对照组，试验组（沙库巴曲缬沙坦组）30例，其中男性15例，女性15例，在血流动力学稳定情况下，在指南推荐心力衰竭治疗的基础上尽早加用沙库巴曲缬沙坦（商品名诺欣妥，逐渐加量至最大耐受量）治疗；对照组30例，其中男性15例，女性15例，在指南推荐心力衰竭治疗的基础上服用依那普利治疗，两组连续治疗半年。

1.3 观察指标 ①心脏彩超：在急诊PCI后即刻、1周、1个月、3个月及6个月完成，由我院彩超室2 名工作人员共同完成心脏彩超，采用改良Simpson法测定左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室射血分数（LVEF）、所用仪器为mindray公司生产的DC-8EXP心脏彩超多普勒超声诊断系统。②生化指标：入院后采静脉血5 ml，离心3000 r/min，离心后-80℃冰箱保存，采用荧光素增强免疫化学发光法（南京诺尔曼生物技术有限公司）测定超敏肌钙蛋白T和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP），采用酶管免疫吸附法（ELISA）（上海江莱生物科技有限公司）测定可溶性ST2（sST2）。6个月后再次采用测定上述指标；③记录患者心率。

1.4 统计学方法 利用SPSS 13.0软件包进行统计分析。计量资料以（）表示，组间差异的比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以%表示，组间差异的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象临床基线资料比较 沙库巴曲缬沙坦组与依那普利组患者在年龄、性别、吸烟史、血压、血糖及急诊冠脉介入情况等方面均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

表1 两组临床基线资料比较

项目 试验组（n=30）对照组（n=30）P值年龄（岁） 55.4±10.1 54.6±10.3 0.485男性（n，%） 15（50） 15（50） 0.602吸烟（n，%） 13（43.3） 14（46.7） 0.067高血压（n，%） 10（33.3） 11（36.7） 0.073糖尿病（n，%） 21（70.0） 20（66.7） 0.077急诊冠脉介入病变单支病变/例（n，%） 21（70.0） 22（73.3） 0.739多支病变/例（n，%） 9（30.0） 8（26.7） 0.741从发病到开通血管时间（h） 11.2±5.7 10.8±5.2 0.053心功能分级（Ⅱ～Ⅲ） 28（93.3） 29（96.7） 0.500

2.2 两组心率、LVEF、LVEDD指标比较 两组患者术后即刻HR、LVEF、LVEDD比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1周两组较术后即刻心率均明显下降，LVEF升高（P＜0.05），术后1周较术后即刻两组心率下降的幅度无统计学意义（P＞0.05），而试验组LVEF上升的幅度高于对照组（P＜0.05）。随着治疗时间延长，术后1个月、术后3个月、术后6个月和术后即刻相比，试验组心率下降的幅度、LVEF升高的幅度明显好于对照组（P＜0.05）。对照组经治疗后LVEDD术后1周较术后即刻无统计学意义（P＞0.05），试验组术后1周LVEDD较术后即刻缩小（P＜0.05），而且随着治疗时间延长，术后1个月、术后3个月、术后6个月和术后即刻相比，试验组LEVDD缩小的幅度更明显（P＜0.05）（表2、图1～2）。

2.3 两组治疗后生化指标的比较 两组患者术后即刻NT-proBNP、sST2比较无统计学意义（P＞0.05），术后6个月较术后即刻NT-proBNP、sST2均下降（P＜0.05）。治疗后试验组与对照组比较，试验组NT-proBNP、sST2下降更明显（P＜0.05）（表3）。

3 讨论

AMI后，受前降支近端闭塞或多支冠脉狭窄及梗死面积较大影响，心肌细胞大量缺血性坏死，心室收缩功能降低，激活交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化，故极易发生心力衰竭[7]。同时，心力衰竭发生后可致使心脏泵血功能受损，减少冠脉灌注量，加剧心肌缺血，增加心肌细胞耗氧量，进一步发生心力衰竭[8]。因此，早期开通梗死相关血管，可以最大程度地挽救濒死心肌，恢复缺血心肌的血液供应，降低病死率及改善预后，减少心力衰竭的发生，因此急诊PCI被认为AMI的首选治疗方法。但是急诊PCI后仍有患者发生心衰，近期一项国内研究指出[9]，急性前壁心肌梗死急诊PCI后住院期间心衰与年龄、入院血糖、高血压、发病至手术时间、梗死后心绞痛、术后TIMI血流有关。本研究对象危险因素比较多，本身冠脉微循环较差，从发病到血管开通时间较长，虽及时开通IRA，但是冠脉介入术中出现冠脉无复流较多，心肌再灌注得不到恢复，两者因素导致心肌收缩力下降，出现心功能不全。另外本研究对象中冠脉单支病变为前降支、多支病变中IRA为回旋支或右冠状动脉，一旦冠脉闭塞，引起缺血心肌面积较大，也是导致心功能不全的重要原因之一。

表2 两组治疗后HR、LVEDD及LVEF的比较（）

表2 两组治疗后HR、LVEDD及LVEF的比较（）

注：HR：心率；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；与术后即刻比较，aP＜0.05；与同期对照组比较，bP＜0.05

图1 两组治疗心率变化图

图2 两组治疗后左心室射血分数变化图

表3 两组治疗前后生化标记物的比较（）

表3 两组治疗前后生化标记物的比较（）

注：与术后即刻比较，aP＜0.05；与同期对照组比较，bP＜0.05

组别 例数 NT-proBNP（μg/L） 可溶性ST2（μg/L）术后即刻 术后6个月 术后即刻 术后6个月试验组 30 7000±2135 1620±256ab 0.66±0.24 0.31±0.35ab对照组 30 6600±1563 2751±312a 0.68±0.22 0.42±0.23a

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，它是由缬沙坦和沙库巴曲以1：1的比例构成，具有两个作用靶点：一是缬沙坦抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），二是沙库巴曲在肝酶作用下代谢为有活性的脑啡肽抑制剂LBQ657，抑制脑啡肽酶生长，减少对利钠肽的降解，使利钠肽水平升高，增加一氧化氮（NO）的生物利用度，达到扩血管、降低心脏前后负荷，抑制心肌肥厚，抑制肾素和醛固酮的释放，改善心室重构[10-12]。动物试验[13-16]显示，沙库巴曲缬沙坦促进心肌早期血管生成，改善心肌灌注，减少心肌梗死后瘢痕形成，减轻心肌纤维化，抑制心肌梗死后重构。本研究结果显示：和对照组相比，试验组的心率明显降低，术后6个月降低的幅度更明显，提示沙库巴曲缬沙坦明显抑制交感神经，降低心脏负担。本研究发现试验组中患者LVEDD明显缩小，左室射血分数（LVEF）提高，而且效果随治疗时间延长越明显，和PARADIGM-HF试验研究[3]结果一致。

血浆NT-proBNP 是脑钠肽分裂后产生的一种无活性末端，属于心力衰竭变化重要标志物，并且这种物质半衰期较脑钠肽长，能够有效地反映患者心功能受损程度。ST2是白细胞介素（IL）-1受体家族的成员之一，ST2以可溶的形式与细胞膜结合，血清中过多的ST2可以使心肌在受到机械应力损伤时缺乏足够的保护作用，从而导致心肌肥大及心肌纤维化，进而发生心肌重构和心功能障碍。NT-proBNP联合ST2可以更好地急性心力衰竭的损害程度及预后情况[16]。本研究结果显示两组经治疗后NT-proBNP及ST2较治疗前明显下降，试验组优于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦联合急诊PCI治疗AMI合并心功能不全安全有效，而且在血流动力学稳定下应用沙库巴曲缬沙坦越早越好。但本研究样本量少，研究时间尚短，研究结果尚需要大规模临床试验以进一步证实。