左西孟旦联合新活素治疗慢性心力衰竭急性发作疗效研究

谭丽华，蔡虎志，周柳荣

慢性心力衰竭（CHF）是临床上发病率较高的心室充盈及射血障碍的临床疾病，又被称作顽固性心力衰竭、充血性心力衰竭等[1]。患者的主要临床表现为咯血、呼吸困难、发绀、水肿等，慢性心力衰竭易并发电解质失衡、栓塞、呼吸系统感染等严重并发症，死亡率较高，5年内生存率小于50%。因此，对其尽早诊断和治疗受到医学界的广泛关注[2]。慢性心衰急性发作的诱导因素众多，由于慢性心衰患者长期服用β受体阻滞剂、利尿剂、ARB/ACEI等药物治疗，导致急性发作时此类药物治疗效果较差。左西孟旦是一种钙离子增敏剂，其可与肌钙蛋白结合增加心肌收缩能力，并可扩张血管，在心力衰竭的治疗中取得了很好的效果[3]。新活素的主要成分为重组人脑利钠肽，对心血管系统具有很好的调节作用[4]。目前，对于左西孟旦联合新活素治疗慢性心力衰竭已取得了一些进展，但其在慢性心衰急性发作的应用较为少见，联合应用效果研究不多。因此，本研究探究了左西孟旦联合新活素治疗慢性心力衰竭患者急性发作的效果，并分析了联合治疗对患者血液动力学、血清学指标及心肌能量代谢的影响，以期为慢性心力衰竭急性发作患者的临床治疗和改善预后提供有效依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取湖南省长沙市人民医院心血管内科于2017年3月至2018年3月收治的106例慢性心力衰竭急性发作患者为研究对象。所有患者符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南（2014版）》中关于CHF急性发作的诊断标准，静静冠状动脉造影、心脏超声及心肌酶谱等联合检查确诊。纳入标准：①所有患者符合相关诊断标准，心功能分级（NYHA）Ⅱ～Ⅳ级；②均知晓本研究内容并自愿签署知情同意书；③临床资料完整，能够配合完成此次研究；④近期无相关药物应用史，无研究所用药物过敏史。排除标准：①心脏疾病诱发的心力衰竭患者、合并活动性心肌炎、原发性扩张型心肌病、心源性休克等疾病患者；②肝肾功能异常者；③血液系统、神经系统等系统性病变者；④合并恶性肿瘤患者；⑤妊娠及哺乳期妇女。将所有患者随机分成对照组和观察组，每组各53例。其中，对照组男性30例，女性23例，年龄35～77岁，平均（53.8±3.9）岁，心功能分级：Ⅱ级3例，Ⅲ级29例，Ⅳ级20例；观察组男性29例，女性24例，年龄33～78岁，平均（54.5±4.3）岁，心功能分级：Ⅱ级2例，Ⅲ级29例，Ⅳ级22例。两组患者在性别、年龄、心功能分级等一般资料上比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准通过。

1.2 方法 所有患者入院后均给予利尿剂、血管转换酶抑制剂、血管扩张剂等常规药物治疗。对照组在常规治疗的基础上给予新活素（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字 S20050033）1.5 μg/kg静脉注射，随后给予0.0075 μg/（kg·min）静脉滴注。观察组在对照组基础上给予左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字 H20100043），10 min静脉注射12 μg/kg，随后给予0.1 μg/（kg·min）静脉滴注，根据患者耐受情况在2 h后增加至0.2 μg/（kg·min）。两组治疗疗程均为10 d。

1.3 观测指标

1.3.1 临床疗效评定 所有患者根据临床体征及症状判断疗效。显效：临床体征及症状恢复正常，NYHA分级升高2级及以上；有效：临床特征及症状好转，NYHA分级升高1级；无效：临床特征及症状无改善甚至加重。总有效率（%）=（显效+有效）/每组患者数×100%。

1.3.2 血液动力学指标 所有患者在治疗前、治疗10 d后分别测定收缩压（SBP）、舒张压（DBP）水平，并采用美国HP-5500型超声诊断仪测定左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内经（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、每搏输出量（SV）及心脏指数（CI），探头频率2～4 MHz。

1.3.3 血清学指标 所有患者在治疗前、治疗10 d后采取空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min，保留血清。采用酶联免疫吸附法（ELISA）及DG5033A酶标仪（南京华东电子科技公司）测定血清胱抑素C（Cys-C）、类胰岛素生长因子-1（IGF-1）及醛固酮（ALD），试剂盒购自南京伯斯金生物公司；采用酶偶联测定血清尿酸（UA）；采用美国BDI公司Triage BNP检测仪测定N末端脑钠肽前体（NT-proBNP），试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。

1.3.4 心肌能量代谢指标 所有患者在治疗前、治疗10 d后采取空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min，保留血清。采用ELISA法测定心肌肌钙蛋白T（cTnT），试剂盒购自上海研辉生物科技有限公司；采用日立7600型全自动生化分析仪测定血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）；采用美国HP-5500型超声诊断仪测定心肌能量消耗（MEE）。

1.3.5 尿量及肾功能指标 对比两组患者治疗前及治疗10 d后尿量、肾功能尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）指标。

1.3.6 不良反应 比较两组患者发生恶心、头痛、心率异常、皮疹及低血压等不良反应的发生率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，两组间均数的比较采用t检验；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组的治疗有效率为94.0%，显著高于对照组的80.0%（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组治疗前、后血流动力学比较 治疗前，2组患者LVEF、LVESD、LVEDD、SBP、DBP、SV、CI比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组LVESD、LVEDD、SBP及DBP较治疗前均显著降低，LVEF、SV及CI较治疗前均显著升高（P＜0.05），且观察组各指标较对照组改善更为明显（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组治疗前、后Cys-C、IGF-1、UA、ALD、NT-pro BNP水平比较 治疗前，2组患者Cys-C、IGF-1、UA、ALD水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组Cys-C、UA、ALD及NT-pro BNP水平较治疗前均显著降低，IGF-1水平显著升高，且观察组各指标变化优于对照组（P＜0.05）（表3）。

2.4 两组治疗前、后心肌能量代谢指标比较 治疗前，2组患者CK、cTnT、LDH、MEE水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组CK、cTnT、LDH、MEE水平较治疗前均显著降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）（表4）。

2.5 两组治疗前、后尿量及肾功能比较 治疗前，两组24 h尿量、BUN及Ccr比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者尿量、Ccr显著增加，BUN水平显著降低，且观察组各指标变化优于对照组（P＜0.05）（表5）。

表1 两组临床疗效比较（n，%）

表2 两组治疗前后血流动力学比较（）

表2 两组治疗前后血流动力学比较（）

注：LVEF：左室射血分数；LVESD：左室收缩末期内径；LVEDD：左室舒张末期内经；SBP：收缩压；DBP：舒张压；SV：每搏输出量；CI：心脏指数；与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 对照组（n=53）观察组（n=53）t值 P值LVEF（%） 治疗前39.2±4.2 40.4±4.6 1.403 0.164治疗后44.7±4.5a 50.1±4.3ab 6.316 0.000 LVESD（mm） 治疗前55.2±6.3 55.8±60.0 0.502 0.617治疗后51.4±5.8a 45.2±4.7ab 6.046 0.000 LVEDD（mm） 治疗前66.8±5.8 65.9±5.5 0.820 0.414治疗后59.3±5.2a 53.8±5.0ab 5.550 0.000 SBP（mmHg） 治疗前162.3±17.6 164.4±18.2 0.604 0.547治疗后146.2±10.9a 138.3±10.0ab 3.888 0.000 DBP（mmHg） 治疗前92.5±7.1 92.9±7.7 0.278 0.782治疗后87.1±6.6a 83.0±5.0ab 3.372 0.001 SV（ml） 治疗前30.8±3.9 31.3±4.2 0.635 0.527治疗后36.1±4.4a 39.9±4.7ab 4.297 0.000 CI（L/min） 治疗前3.2±0.4 3.3±0.6 1.010 0.315治疗后4.3±0.5a 5.0±0.7ab 5.924 0.000

表3 两组治疗前后Cys-C、IGF-1、UA、ALD及NT-pro BNP水平比较（）

表3 两组治疗前后Cys-C、IGF-1、UA、ALD及NT-pro BNP水平比较（）

注：Cys-C：胱抑素C；IGF-1：类胰岛素生长因子-1；UA：尿酸；ALD：醛固酮；NT-proBNP ：N末端脑钠肽前体；与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 对照组（n=53）观察组（n=53）t值 P值Cys-C（mg/L） 治疗前1.8±0.4 1.8±0.3 0.000 1.000治疗后1.4±0.2a 1.1±0.0ab 7.722 0.000 IGF-1（ng/ml） 治疗前110.1±14.6 107.8±15.7 0.781 0.437治疗后120.3±15.0a 139.7±18.8ab 5.872 0.000 UA（μg/ml） 治疗前455.2±46.3 462.1±49.0 0.745 0.458治疗后399.1±46.4a 360.3±41.2ab 4.552 0.000 ALD（pg/ml） 治疗前193.2±25.4 194.8±23.8 0.335 0.739治疗后95.3±11.4a 83.2±9.9ab 5.834 0.000 NT-proBNP（ng/L） 治疗前299.5±53.3 296.1±56.4 0.319 0.750治疗后177.3±30.5a 104.3±23.6ab 13.781 0.000

表4 两组治疗前后心肌能量代谢指标比较

表4 两组治疗前后心肌能量代谢指标比较

注：CK：肌酸激酶；cTnT：心肌肌钙蛋白T；LDH：乳酸脱氢酶；MEE：心肌能量消耗；与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 对照组（n=53）观察组（n=53）t值 P值CK（IU/L） 治疗前3255.7±295.8 3268.4±311.7 0.215 0.830治疗后2804.6±202.8a 2133.5±214.2ab 16.563 0.000 cTnT（pg/ml） 治疗前90.3±15.2 89.6±16.7 0.226 0.822治疗后77.2±19.9a 67.3±16.5ab 2.788 0.006 LDH（IU/L） 治疗前1820.5±193.6 1844.7±187.9 0.653 0.515治疗后1350.3±141.8a 980.4±92.5ab 15.906 0.000 MEE（cal/min） 治疗前4.2±1.0 4.1±1.0 0.515 0.608治疗后3.5±0.6a 2.9±0.4ab 6.507 0.000

2.6 两组不良反应发生率比较 观察组与对照组患者发生恶心、头痛、心率异常、皮疹及低血压等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表6）。

表5 两组治疗前后尿量及肾功能比较（）

表5 两组治疗前后尿量及肾功能比较（）

注：BUN：尿素氮；Ccr：肌酐清除率；与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 对照组（n=53）观察组（n=53）t值 P值尿量（ml/d） 治疗前810.0±140.0 820.0±170.0 0.331 0.742治疗后960.0±220.0a 1630.0±190.0ab 16.780 0.000 BUN（mmol/L） 治疗前16.4±3.8 15.8±3.5 0.846 0.400治疗后11.2±2.9a 6.5±1.3ab 10.767 0.000 Ccr（ml/min） 治疗前149.7±29.4 147.1±23.2 0.505 0.614治疗后110.0±19.2a 69.8±12.4ab 12.804 0.000

表6 两组不良反应发生率比较（n，%）

3 讨论

慢性心力衰竭是各种心脏疾病发展的终末阶段，其急性发作时病情危重，需要及时救治，否则将危机患者的生命安全。对慢性心力衰竭患者临床救治以强心、扩张血管和利尿等治疗为主，以减轻心脏容量负荷，缓解患者临床症状，促使病情转归[7,8]。左西孟旦是一种钙增敏剂，对于肌钙蛋白C具有高度亲和力，可提升心肌对钙离子的敏感性，从而产生正肌力作用。研究表明，左西孟旦兼具血管扩张、抗缺血和增强心肌收缩力的作用，且对于患者心肌耗氧量、心率等的影响较小，在慢性心衰的治疗中取得了很好的效果[9]。新活素是临床应用较广的急性失代偿性心衰治疗药物，其主要成分是冻干重组人脑利钠肽，应用于机体可发挥良好的心血管调节作用[10]。目前，左西孟旦联合新活素在慢性心力衰竭急性发作期的应用尚不多见，其临床效果值得探究。本研究结果显示，左西孟旦联合新活素治疗慢性心衰急性发作的有效率达94.0%，显著高于新活素单一治疗的80.0%（P＜0.05）。提示，左西孟旦联合新活素可发挥合并增效作用，显著提升慢性心衰急性发作患者的临床治疗效果。

左西孟旦作为钙离子增敏剂可在心脏收缩期促使收缩偶联稳定兴奋，进而增强心肌收缩力，在心脏舒张期与肌钙蛋白解离，并不影响心肌的舒张松弛功能，同时，左西孟旦可以减轻心脏前后负荷，降低血压，扩张血管，改善患者血流动力学，并可增加一氧化氮（NO）合成，进而保护血管内皮功能，改善心肌供养供血[11-15]。新活素可以减轻慢性心衰患者心脏负荷，改善患者血流动学，扩张动脉血管，并可改善心功能，促进肾血流量增加，具有排钠、利尿等作用[16]。与既往研究[17]一致，本研究结果显示，左西孟旦联合新活素治疗组LVESD、LVEDD、SBP及DBP较治疗前显著降低，LVEF、SV及CI较治疗前显著升高（P＜0.05），并与对照组相比，上述各指标变化差异均有统计学意义（P＜0.05）。左西孟旦的正性肌力作用不受β受体阻滞剂的影响，并可合并应用，从而显著改善慢性心衰急性发作患者血流动力学，提升临床疗效。

心肌肌钙蛋白T（cTnT）是调节心肌和横纹肌收缩相关的结构蛋白，是心肌损伤的敏感和特异性血清标志物。心肌损伤时，细胞质中的cTnT大量释放至血液，血液中cTnT水平明显升高，因此检测慢性心衰急性发作患者cTnT水平对于监视患者病情的发生与发展具有重要价值[18]。Cys-C表达增加可导致心肌细胞氧化应激损伤增加[19]。IGF-1是一种单链多肽，其受生长激素调节，并可影响心脏射血功能及心输出量，研究显示在慢性心衰患者中IGF-1水平明显降低[20]。脑钠肽（BNP）是评估机体心功能紊乱的重要特异性指标，NTproBNP同属BNP家族，被广泛用于心力衰竭的临床检测，是心肌损伤的理想标志物[21,22]。本研究结果显示，左西孟旦联合新活素治疗后Cys-C、UA、ALD 及NT-pro BNP水平显著降低，IGF-1显著升高，提示联合治疗能够改善患者血流动力学和心功能，促进尿液排出，降低血清UA和ALD水平。因此，通过左西孟旦联合新活素治疗可以改善患者心肌细胞缺氧损伤程度，减轻心肌细胞前后负荷，增加心脏血供能力。

心肌细胞能量代谢异常是慢性心力衰竭疾病进展的重要因素。左西孟旦能够降低钙离子内流，增加钾离子外流，并促进能量ATP产生，从而增加心肌细胞活性，并降低LDH和CK等细胞内酶逸出。本研究结果显示，左西孟旦联合新活素可显著改善慢性心力衰竭患者心肌能量代谢CK、cTnT、LDH、MEE指标，效果显著优于对照组；且左西孟旦具有利钠、排尿作用，联合新活素可使患者尿量、肌酐清除率（Ccr）显著增加，BUN水平显著降低，且不良反应较少，具有一定的安全性。研究发现[23]，新活素的应用剂量与患者的肾功能关系密切，应用剂量越高，患者的肾功能负担越大，本研究应用低剂量的新活素，在保证治疗效果的同时对于患者肾功能及肾上腺素的分泌影响较小。

综上所述，左西孟旦联合新活素治疗慢性心力衰竭急性发作可显著改善患者心功能，改善心肌损伤和心肌能量代谢，安全性较高，值得临床推广应用。