PEI联合HIFU治疗特殊/高危部位小肝癌的临床研究

刘小北，赵昌志，王涛，王晓光，冯众一，魏磊

(辽宁省大连市友谊医院，辽宁 大连)

0 引言

肝癌可以发生于肝脏的任何部位，23.4%-34.7%肝癌病灶位于特殊/高危部位(尾状叶、临近膈顶、胆囊窝、肝门、大血管、心脏及胃肠等重要组织)[1]，由于其位置的特殊性，部分高危部位的小肝癌无法手术或病人拒绝手术，而临床上常用的射频消融(RFA)，微波消融(MWA)因易引起严重并发症，被很多学者将其视为难治或治疗禁忌[2]。随着超声治疗学的快速发展，近几年来，聚焦超声(高强度)(HIFU)在肝癌消融治疗中起到重要的作用，尤其在特殊/高危部位小肝癌的治疗中优势明显，但由于影响因素热沉降功效、肿瘤部位及结构作用下，对于血运丰富或位于特殊部位的肿瘤，疗效不尽理想，为提高HIFU疗效，我们通过无水酒精与碘化油混合后瘤内注射联合HIFU治疗特殊/高危部位小肝癌的方法，并与单纯HIFU对照，观察近期疗效，评估其有效性和安全性。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

随机选择特殊/高危部位小肝癌(单发病灶最大直径≤5.0cm或多发病灶直径之和≤5.0cm)40例，分组：HIFU组(H组)和无水酒精碘化油混合乳剂瘤内注射联合HIFU组(P+H组)，每组20例，性别以及年龄不限，经临床和病理确诊为肝癌，病灶位于特殊/高危部位(膈顶，大血管及胆管旁，尾状叶，肝脏中央，心脏、胃肠及胆囊旁)，其中未经其他治疗21例(TACE治疗效果不好、拒绝手术)，肝癌术后复发8例，肝转移癌11例。术前Child分级≥B级，无手术禁忌症。

1.2 主要试剂

无水酒精注射液，乙醇含量≥99.7%，碘化油注射液。

1.3 仪器及设备

(1)诊断仪选择彩色多普勒超声，生产厂家为西门子，型号为S200型，穿刺探头频率3.5MHz，配引导架；(2)日本八光21G×200mm，三孔酒精注射疗法针；(3)治疗系统选择聚焦超声(高强度)，型号为JC型，生产厂家为重庆海扶(HIFU)技术有限公司，系统组成为水处理和治疗系统，功率源和超声监控等。200mm直径系统治疗头，0.8MHz工作频率，焦距170mm。

1.4 方法

1.4.1 治疗前的准备

两组病人术前均行血尿便常规、血型、肝功和肾功、血糖水平、电解质、凝血像、甲胎蛋白、胸部CT、心电图、超声、MRI对上腹部进行增强平扫，记录肿瘤形态、大小、位置、血供及周围组织，两组病人治疗前肠道准备，治疗区备皮、脱脂、脱气，碘试敏阴性，P+H组无酒精过敏史。手术前对瘤内注射进行实施，并开展HIFU治疗，告知患者，提升患者知情程度，并对知情同意书进行签署。

1.4.2 瘤内无水酒精碘化油混合乳剂注射(PEI)

P+H组病人HIFU前半小时取治疗体位，对无菌单进行常规消毒，并于治疗床上，局部麻醉应用利多卡因(2%)，超声引导下经皮用21G穿刺针(无水酒精)穿刺针向肿瘤深部进行迅速穿刺，距离深部边界0.5～1.0cm，根据肿瘤大小缓慢地注入无水酒精碘化油混合乳剂(按8：1比例配制)1～5mL，一边推注一边旋转针体，使其均匀弥散，术毕快速拔针。

1.4.3 高强度聚焦超声(HIFU)

H组和P+H组均在全麻下进行，根据肿瘤位置术前置胃管(远离胃肠部位可不置胃管)，麻醉后置尿管，摆体位，靠近膈顶病灶，治疗前要对人工胸水进行实施[3]，结合术前MRI及术中超声定位，P+H组病人可以清晰显示靶区注药痕迹(强回声反射)，确定位置和大小，制定出治疗计划，由深至浅，逐层治疗，点和线方式实施扫描，治疗过程中以灰阶变化(靶区组织)为依据对疗效进行判定，辐照停止依据为：团块状回声出现于靶区，且呈现明显整体灰度或改变对治疗有效的实时评价依据[4]。

1.4.4 观察内容

(1)应用剂量参数为J为辐照剂量，辐照时间(s)，EEF=P×t/V能效因子(EEF[5]即对肿瘤(单位体积)实施消融的辐照能量，输出功率用P表示，辐照时间用t表示，肿瘤体积用V表示)。(2)疗效指标：HIFU术后1月行MRI增强评估肿瘤消融体积及消融率，公式：肿瘤消融体积V(cm3)=4/3∏×r1(cm)×r2(cm)×r3(cm)(r1=最长径/2；r2=最短径/2；r3=高/2)，消融率=肿瘤消融体积/靶肿瘤体积×100%。(3)对发生并发症情况作为安全指标，以SIR分类法(国际介入放射治疗协会)为依据评价并发症发生的严重程度[6]。

表1 2组患者HIFU消融体积、消融率以及消融参数的比较()

表1 2组患者HIFU消融体积、消融率以及消融参数的比较()

组别 消融体积V(cm3) 消融率(%) 辐照时间(s) 总辐照剂量(J) EEF(J/cm3)H 组 11.66±7.26 40.35 1835.14±264.41 852468.23±116423.13 4.32±2.12 P+H 组 18.46±13.12 69.01 1187.39±310.52 625117.56±210532.03 3.21±1.80 t值 1.584 1.637 2.231 1.187 1.571 P 值 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 比对2组病人基本信息

2组病人的平均年龄、肿瘤大小、肝功能、数量及部位差异性不大(P＞0.05)，2组基本信息基本相同，均可进行比较。

2.2 比对2组HIFU消融参数

2组病人消融体积、消融率及消融参数比较有差异(P＜0.05)，具有统计学意义，相同功率下，P+H组HIFU消融体积及消融率明显大于H组，与HIFU组相比，辐照平均时间、辐照总功率降低明显，同时与HIFU组相比，对肿瘤(单位体积)实施消融的辐照能量降低明显，详情如表1。

2.3 发生并发症的比较

2组病人均无治疗导致死亡的病例发生，严重并发症无发生，比如无肠穿孔、肝衰、肿瘤种植转移、胆漏等。两组病人发烧及肝功能损害情况无明显差异，并在3天至1周后恢复正常。P+H组病人仅出现13例Ⅰ°皮肤损伤(局部肿胀，红斑)，而H组出现14例Ⅰ°皮肤损伤，2例Ⅱ°皮肤损伤(水泡)，2例Ⅲ°皮肤损伤(坏死)，术后局部疼痛H组重于P+H组。

3 讨论

聚焦超声(高强度)(High Intensity Focused Ultrasound，HIFU)是一种先进的技术手段，治疗肿瘤，且具有非侵入性，在实体肿瘤比如肝癌、胰腺癌等治疗中应用广泛，相较于常规治疗方案，如手术、射频、微波、介入等，HIFU安全性高，具有理想的疗效，且较少创伤，较轻痛苦，恢复快，可重复治疗等优势[7]，对特殊/高危部位的小肝癌的治疗更加安全、有效。但由于影响因素热沉降功效、肿瘤部位及结构作用下，使HIFU治疗靶区的能量沉降下降，治疗风险加大，为追求疗效，以降低功率、延长治疗时间为代价，势必降低了消融率，增加了肿瘤残留以及复发机会，治疗时间延长又增加了并发症的产生。

如何安全有效地提高特殊/高危部位小肝癌的HIFU靶区能量沉积，提高疗效，作为研究课题在HIFU技术应用中较为重要，而以物理和化学的方式对声学环境和声学性质(靶组织)进行改变(acoustic environment in tissue，AET)为研究的热点，如HIFU前瘤內无水酒精注射和TACE的使用等，无水酒精造成小血管和组织蛋白发生凝固，而导致性质改变为机理，血管栓塞，提高超声波的热量沉积，加快组织的凝固坏死和坏死区域的扩散，由于无水酒精易入血管流失，有弥散差、固化范围有限的缺点，HIFU增效作用很不理想。碘化油组织吸附力强，能增加组织吸声能力和能量沉积，被视为是很好的高声阻抗物质，易激发高温[8]，碘化油还是一种抗增殖的细胞毒药物，瘤內注射[9,10]可以对组织液与癌细胞间交换进行阻断，尤其是取得氧从而直接导致肝癌细胞的坏死，肿瘤中碘化油呈现浓密的程度越重，肿瘤就会有越高的坏死率，具有越明显的疗效。碘化油和无水酒精相混合，两者间强化作用，可对阈值功率(空化效应)进行降低，应用超声(HIFU)能量较低，肿瘤组织空化效应就会发生[11]，肿瘤处于HIFU焦点位置提升温度，对热扩散进行利用，对肿瘤进行诱导，与治疗计划体积相比，坏死体积更大，从而减少了肿瘤残留。这与本研究中P+H组观察到的结果十分吻合，由于碘化油还具有“示踪”的特点，更方便于HIFU治疗中的定位、术后影像复查的疗效判定。

HIFU对单位体积造成损伤的超声能量用EEF表示，超声能量与EEF值成正比，也说明能量有较高的能力沉积，与此成反比，体积损伤无变化和辐照参数固定的前提下，时间约长，EEF越大，即呈现正比情况。本次研究所获结果说明，两组患者在采用相同的功率下，P+H组HIFU消融体积明显大于H组，与HIFU组相比，辐照平均时间、辐照总功率降低明显，同时与HIFU组相比，对肿瘤(单位体积)实施消融的辐照能量降低明显，这说明因为肿瘤内无水酒精碘化油的注射，明显对肿瘤组织的AET造成改变，对EEF组织损伤造成减低，从而提高了治疗的效果，

由于无水酒精碘化油混合乳剂深部注射均匀弥散，形成的“声束屏障”，对热量局部沉积和阻抗声学进行提升，团块状灰度会呈现快速、容易改变，在声波作用下，在肿瘤中进入坏死带，减少了异位区域能量沉积，对肿瘤附近组织进行有效保护，从而降低高危或特殊部位肿瘤手术并发症的发生。这与本研究中P+H组观察到的结果也是一样的。皮肤损伤程度P+H组多为皮肤局部轻度肿胀，而H组个别患者出现水泡，有2例患者出现Ⅲ°损伤，患者疼痛程度评分P+H组与H组相比降低明显，本组结果显示无一例出现胃肠穿孔、胆漏等严重并发症，发烧及肝功能一过性损害P+H组略高，考虑与无水酒精及碘化油吸收后毒性作用有关，但均为可逆性改变。肝癌多半血供丰富，血液会带走药物成分和效果，使其流失或者稀释，注射时速度要慢一些，以防止药物快速流入血管、胆道或者返流出针道进入腹腔，由于小肝癌，位置又特殊/高危，穿刺和超声引导技术要求较高，尽可能保证一次性成功，穿刺过程中，叮嘱病人屏住呼吸，对针尖部位进行跟踪，建议带针芯穿刺(显示更清楚)，确保针尖达到肿瘤深部，注药过程中边推边旋转针体，使药物均匀地弥散，观察弥散的效果，同时HIFU前注射过早，会导致局部组织发生凝固的效果和范围进行降低，从而降低了药物对HIFU的增效作用，因此，HIFU应用当天一小时前对瘤内注射进行实施，对效果进行提升，对术中定位进行促进。

根据上面的论述可以得出结论：无水酒精碘化油联合瘤内注射，不仅对肿瘤有直接化学消融作用，还可以为HIFU治疗肝癌起到很好的增效作用。这一方法对提高特殊及高危部位小肝癌HIFU的疗效、减少残留率、复发率，对并发症进行降低，应用价值较高。