左乙拉西坦与丙戊酸钠缓释片对男性癫痫患者生殖功能影响的研究

顾 翠，可 秦，张丽波，王继华，杨美丽，胡嘉云，师梦，张平

（1. 云南省玉溪市人民医院神内一科，玉溪 653100；2. 云南省玉溪市人民医院泌尿外科，玉溪 653100）

癫痫是常见的神经系统慢性病，目前病因尚未明确。男性癫痫中约三分之一以上者伴有性功能障碍，多个研究显示，男性癫痫患者生育率显著低于健康人群［1］。丙戊酸钠（VPA）、拉莫三嗪、卡马西平和苯巴比妥等为常用的抗癫痫药物（AEDs），临床上常根据患者情况单一或联合使用上述药物。既往研究证实，传统AEDs可能导致男性性功能减退，甚至影响性激素水平和精子质量。AEDs对癫痫患者激素水平的影响机制复杂。左乙拉西坦（LEV）作为新型AEDs，因具有起效快、耐受性良好和广谱等优势而越发受到欢迎。然而，当前LEV对男性生殖影响的相关研究则相对滞后，其对男性生殖功能的影响有待进一步研究［2］。因此本研究以VPA治疗为对照，对比LEV对男性癫痫患者生殖功能的影响，为指导临床用药和男性癫痫患者的优生优育提供更多的理论依据和参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料经我院医学伦理委员会同意后，选取2015年11月～2018年6月在我院就诊的已婚男性癫痫患者64例，按照抽签法将患者随机分成观察组和对照组，每组各32例。观察组年龄范围20～35岁，平均年龄（28.31±8.15）岁；全面性强直-阵挛发作19例，复杂部分性发作13例；发作频率3.5次/月（入组前3月平均发作次数）。对照组年龄范围20～35岁，平均年龄（29.17±8.89）岁；全面性强直-阵挛发作18例，复杂部分性发作14例；发作频率3.3次/月（入组前3月平均发作次数）。两组患者年龄、癫痫类型等基线资料无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①均符合《2015癫痫诊疗指南》中癫痫诊断标准［3］；②患者及家属知情，并签署知情同意书；③20～35岁已婚男性；④首次确诊，单药治疗、入组前未服用任何抗癫痫药（包括中成药），癫痫发作已控制≧6个月。排除标准：①生殖器病变：小睾症、睾丸外伤或一侧睾丸切除、睾丸或附睾炎者；②既往患过腮腺炎或进食过棉籽油者；③严重精神/神经疾病者；④酗酒、服用过药物史（尤其是激素、抗菌药物）者；⑤无法完成随访者；⑥脑器质性疾病：脑血管病、脑外伤（及手术后）、脑炎后及脑肿瘤者等；⑦对本实验药物不耐受者；⑧已确诊的甲状腺功能异常者，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和其他甲状腺性、垂体性、下丘脑性相关疾病；⑨已确诊的性功能障碍患者。

1.3 方法观察组给予LEV（生产企业：优时比（珠海）制药有限公司，规格：500mg*30片，国药准字：J20160085），1000mg～2000mg/d，分2 次口服。对照组使用VPA（生产企业：赛诺菲（杭州）制药有限公司，规格：0.5g*30片，国药准字 ：H20010595），750mg～2000mg/d，分2次口服。两组患者连续服用6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 性激素水平检测两组治疗后6个月后均无癫痫发作，分别采集两组患者晨起空腹静脉血5mL，采用化学发光免疫分析法检测黄体生成素（LH），卵泡刺激素（FSH），催乳素（PRL），生物活性雄激素/黄体生成素（BAT/LH）水平。

1.4.2 精液质量检查［4］两组治疗6个月后均无癫痫发作，禁欲7～14d后通过手淫获得精液样本，收集两组患者精液样本，在37℃ 恒温储存至少30 min完全液化状态下，按照WHO标准，选用伟力医疗WLJY-9000精子质量检测系统对精子形态学、活动力等进行测定，严格按照说明书进行操作。

1.4.3 性功能评估治疗前后采用国际勃起功能指数量表简化版问卷5评价两组患者的国际勃起功能指数（IIEF-5）情况。IIEF-5总分为0～30分，得分越低说明性功能障碍越重［5］。

1.4.4 甲状腺功能治疗前后采集两组患者空腹静脉血5mL，离心处理后留取上层清液，采用化学发光免疫分析法测定甲状腺激素T3、T4、FT3、FT4、TSH水平。

1.5 统计方法数据采用SAS 9.2进行分析，性激素水平、精液质量、IIEF-5评分及甲状腺激素均采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t进行。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组患者性激素水平比较治疗后，观察组患者的LH和FSH水平高于对照组，而BAT/LH和PRL水平低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 治疗后两组患者血液中性激素水平比较

2.2 治疗后两组患者精液质量比较治疗后，观察组患者的精子头部、体部、尾部畸形率及总畸形率均低于对照组，而观察组患者精子活动率高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 治疗后两组患者精液质量比较(%)

2.3 治疗前后两组患者IIEF-5评分比较治疗前，两组患者IIEF-5评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的IIEF-5评分均升高，且观察组患者IIEF-5评分高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 治疗前后两组患者甲状腺激素水平比较治疗前，两组患者的T3、T4、FT3、FT4、TSH无统计学差异（P＞0.05）；治疗结束后，两组患者的T3、T4、FT3、FT4、TSH无统计学差异（P＞0.05）。治疗前后比较，两组患者的T3、T4、FT3、FT4、TSH均无统计学改变（P＞0.05）。

表3 治疗前后两组患者IIEF-5评分比较(分)

表4 治疗前后两组患者甲状腺激素水平比较

3 讨论

早发现、早诊断和早治疗对癫痫的转归至关重要［4］。VPA为经典的一线AEDs，其对人体生殖内分泌的影响较为复杂，尤其男性患者而言，目前尚存在较多的争议。随着诸如LEV等新型AEDs的应用，其对生殖内分泌的影响逐渐成为了临床工作关注的焦点。

研究指出，癫痫患者生殖生育能力较正常健康人低［5］，其可能原因为：①患者长期心理负担过重；②癫痫发作时脑部异常放电对下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）产生影响；③癫痫发作时引起脑内γ-氨基丁酸（GABA）、内源性阿片肽等神经递质释放异常，亦可对生殖生育功能产生影响［6-7］。鉴于此，临床上使用AEDs时，需充分评估其对患者激素水平等的影响。本研究中，观察组患者的LH和FSH水平高于对照组，而BAT/LH和PRL水平低于对照组。既往研究已证明VPA可造成女性癫痫患者或雌性癫痫实验动物性激素水平的紊乱［6］，认为VPA影响性激素水平的机制可能为：VPA可影响5-羟色胺、GABA、多巴胺等递质的代谢，加重了上述神经递质紊乱［8］。PRL由脑垂体分泌，多巴胺可抑制其分泌，VPA应用后，通过干扰神经递质的代谢而使得多巴胺生成减少，从而导致PRL分泌增加，后者分泌增加可对HPGA 轴产生反馈调节作用，出现LH和FSH 低表达现象。目前学界内有关LEV对男性生殖生育功能的影响尚无统一看法。Ceylan M等研究显示，26名新诊断为癫痫的男性患者使用LEV，患者的性激素水平无明显变化，但精子各项参数出现改变［9］。王胜泉［10］等的研究发现，LEV用于治疗癫痫患儿，对患儿的性激素水平无明显影响。

精液质量受性激素水平的影响，是反映男性癫痫患者生殖生育功能的重要指标。本研究中，治疗后，观察组患者的精子头部、体部、尾部畸形率及总畸形率均低于对照组，而观察组患者精子活动率高于对照组，提示相比于传统AEDs，LEV的使用对男性癫痫患者精子损害作用更小。尽管当前VPA对精液质量的影响机制尚未完全明确，但推测其可能一方面通过影响激素水平合成和释放，间接影响精子的发育和成熟，另一方面通过对氧化应激应激的诱导而损害精子，造成精子畸形率增高［11-12］。既往多个研究充分显示了VPA具有生殖毒性作用。刘绪宏［13］等人的研究指出，VPA治疗男性癫痫患者，治疗后患者的总精子畸形率及头部、体部尾部精子畸形率均高于健康者，A级精子占比减少，精子活动力也会受到影响。动物实验亦显示，服用VPA的观察组大鼠其睾丸蛋白的表达异常，进而影响精子和睾酮的生成、导致不育［14］。LEV作为新型AEDs，其对男性癫痫患者的生殖毒性相关研究甚少。本研究中观察组患者的精液质量整体高于对照组，其原因可能为：①LEV对性激素的影响较小。性激素的表达与精子的分泌和成熟密切相关。LH可刺激睾丸间质细胞合成睾酮，而FSH能促进曲精细管中的支持细胞合成释放雄激素结合球蛋白。睾酮与雄激素结合球蛋白结合后，被运载到精原细胞、精母细胞上，生殖细胞获得稳定的、高浓度的雄激素方可分化为成熟且正常的精子［15］。LEV使用后，对LH、FSH等激素的表达影响较小，因此精子畸形率较低。②肝酶抑制型AEDs对精子的可对生精小管产生直接毒性作用，破坏其上皮组织形成而对精子产生不利的影响［16］。而LEV本身及代谢产物并不参与氧化细胞色素P450酶系统，故无上述损伤作用。而国外一项动物实验显示，给予实验大鼠口服50mg/kg、150mg/kg和300 mg/kg剂量的LEV，治疗后精子质量呈剂量依赖性下降，考虑与大剂量的LEV能引起实验动物性激素水平和氧化应激反应有关［17］。由此可以看出，常规剂量的LEV对男性癫痫患者的精子质量影响不大。因此，抗癫痫治疗中，在慎重把握药物使用剂量的同时，应考虑年轻患者的生育需求来选用合适的AEDs。

IIEF-5量表为评价男性性功能障碍的国际通用量表，该量表简易自测，应用广泛。本研究显示，治疗后两组患者的IIEF-5评分均升高，且观察组患者IIEF-5较评分高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义，说明VPA和LEV均能改善男性癫痫患者的性功能。癫痫患者因为疾病有着明显的羞辱感、自卑感及缺陷感，精神压力和社会心理因素对患者的性功能有着明显不利的影响。本研究中两组患者勃起功能的改善，考虑与VPA、LEV治疗后能较好的控制患者的癫痫症状以减轻患者焦虑、抑郁情绪有关［18］。LEV对勃起功能的改善优于VPA，其具体机制仍需进一步研究。

近年来的研究显示，癫痫发作与甲状腺功能具有一定的相关性［19］，而传统的AEDs药物可能会影响甲状腺激素水平，导致患者出现内分泌紊乱，主要与以下几点有关：①干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能，影响正常的体液调节通路；②诱导肝微粒体酶，加快甲状腺激素的代谢；③与甲状腺素结合球蛋白发生竞争性结合作用，影响外周血中甲状腺激素的转化［20-21］。本研究显示VPA和LEV均不会显著影响甲状腺激素水平，治疗前后甲状腺激素水平波动不大，表明无论是VPA还是LEV均具有较好的安全性。。

VPA和LEV均能改善癫痫患者勃起功能。LEV对男性癫痫患者的精液质量及生殖功能的影响较小，可能更合适有生育要求的男性癫痫患者。临床工作者需综合患者病情、个体因素、耐受性及生育需求等多方面因素，制定合理的抗癫痫方案对指导患者优生优育、造福下一代具有重大意义。