前列腺素E1联合瑞舒伐他汀在慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压中应用对患者氧化应激反应、血管新生和NT-proBNP水平的影响

王 菲，李 松

（鄂东医疗集团黄石市中心医院：1.呼吸内科；2.中西医结合肿瘤内科，黄石 435000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床呼吸内科常见、高发性疾病，该病病程长、病情反复、迁延难愈，以咳嗽、呼吸困难、胸闷和喘息等为主要临床表现，肺动脉高压（PAH）是COPD最常见并发症之一，多因肺血管床重建和低氧性肺血管收缩而发病，肺血管阻力进行性升高，肺气体交换量减少，导致机体长期慢性缺氧，最终致使右心衰竭，增加病情严重性，甚或死亡，严重危害患者生活质量［1，2］。目前临床仍以药物为治疗COPD合并PAH的主要途径，我院目前应用前列腺素E1联合瑞舒伐他汀治疗该病，疗效不错，现汇总如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取我院2015年4月～2018年8月期间220例COPD合并PAH患者，按随机数表法分为2组，每组110例，设置为观察组和对照组，对照组在常规治疗方法上予以前列腺素E1，观察组在对照组治疗方法上给予瑞舒伐他汀治疗。观察组患者男70例，女40例，年龄59～80岁，病程8～15年，其中长期吸烟史者86例；对照组患者男79例，女31例，年龄56～79岁，病程9～13年，其中长期吸烟史者90例。两组的一般资料无明显差异（P＞0.05）。纳入标准：a.所有患者均符合2013年中华医学会呼吸病学分会关于慢性阻塞性肺疾病诊治指南标准［3］，以及《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》中关于肺动脉高压的诊断标准［4］；b.年龄≤80岁；c.肺动脉收缩压≥40mmHg；d.肺功能分级Ⅱ-Ⅲ级；e.患者依从性高，能配合完成治疗。排除标准：a.原发性肺动脉高压及其他病因导致的肺动脉高压者；b.严重心、脑、肝、肾等脏器器质性病变者及恶性肿瘤患者；c.支气管扩张、支气管哮喘、肺结核以及急、慢性肺血栓患者；d.药物过敏史者；e.肺功能分级Ⅳ级者；f.1个月内有肾上腺糖皮质激素和支气管舒张剂应用史者；g.精神、神经功能异常者。

1.2 治疗方法所有患者入院后予以常规对症治疗，低流量持续吸氧，予以盐酸氨溴索片（沐舒坦，国药准字H20030360，上海勃林格殷格翰药业有限公司）30mg/次，3次/d，餐后口服；头孢哌哃钠舒巴他钠（国药准字H20013055，苏州东瑞制药有限公司）1.0g/次，每8小时一次，静滴，根据病情具体情况酌情选用头孢类药物；乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（国药准字H20055936，江西制药有限责任公司）100mL/次，1次/d，静滴；多索茶碱（国药准字H20060809，山西普德药业股份有限公司）0.3g/次，加入100mL 0.9%氯化钠溶液，1次/d，静滴；根据病情需要对症给予利尿剂、糖皮质激素等药物。对照组在此基础上予以前列腺素E1（国药准字H35021389，厦门星鲨制药有限公司）10μg加入0.9%氯化钠溶液250mL，1次/d，静滴，疗程4周；观察组在对照组基础上予以瑞舒伐他汀钙片（国药准字J20170008，阿斯利康药业（中国）有限公司）20mg/次，1次/d，睡前口服，疗程4周。

1.3 疗效分析分别于入院后、治疗30d后取患者清晨空腹静脉血5mL，采用比色法检测超氧化物歧化酶（SOD）水平，免疫比浊法检测降钙素原（PCT），电化学法发光法检测N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，酶联免疫吸附法检测血浆不规则趋化因子（FKN）、血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）、基质金属蛋白酶E-9（MMP-9）、趋化因子配体 18（CCL-18）、中性粒细胞弹性蛋白E（NE）、半乳糖凝集素（GaL-3）和丙二醛（MDA）水平，采用循环酶法检测同型半胱氨酸（Hcy）水平，硝酸盐还原酶法检测一氧化氮（NO）浓度［5-10］。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0对所有数据进行统计学处理，组间计量资料结果用mean±SD，采用t检验，以P＜0.05为差异对比有显著性。

2 结果

2.1 两组治疗前后氧化应激指标和NT-proBNP水平比较两组治疗前SOD、MDA、Hcy和NT-proBNP水平相持平（P＞0.05）；观察组治疗后SOD水平为（91.24±7.62）U/mL高于治疗前和对照组，MDA、Hcy和NT-proBNP水平分别为（11.27±2.33）μmol/L、（10.40±1.98）μmol/L和（170.21±29.23）ng/L，低于治疗前和对照组（均P＜0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后血管新生指标水平对比两组治疗前ET-1、NO、VEGF和FKN水平相持平（P＞0.05）；观察组治疗后ET-1、VEGF水平分别为（6.57±2.10）pg/mL、（419.87±155.26）ng/L，低于治疗前和对照组，NO水平为（69.06±6.23）μmol/L高于治疗前和对照组，均P＜0.05，见表2。

表1 两组治疗前后氧化应激指标和NT-proBNP水平比较

表2 两组治疗前后血管新生指标水平比较

2.3 两组治疗前后炎症因子水平对比两组治疗前Gal-3、MMP-9、PCT和CCL-18水平持平（P＞0.05）；观察组治疗后Gal-3、MMP-9、PCT和CCL-18水平分别为（11.89±2.43）ng/mL、（349.47±33.62）μg/L、（0.25±0.10）ng/mL和（1.79±0.47）ng/mL，低于治疗前和对照组（均P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.4 两组治疗前后NE和FKN水平对比两组治疗前NE和FKN水平持平（P＞0.05）；观察组治疗后NE和FKN水平分别为（9.98±2.51）pg/mL和（278.46±52.41）μg/L，低于治疗前和对照组（均P＜0.05），见表4。

3 讨论

近年来，随着我国经济的迅速发展，人们工作、生活压力也不断增加，生活缺乏规律性，加上空气污染、长期吸烟史和自身免疫力低下等原因，有毒颗粒或气体引起气道或肺泡异常，继而造成慢性阻塞性肺疾病（COPD），尤其是老年人群。该病发病率高、呈进行性发展，且病程长、迁延难愈，是呼吸系统常见、多发慢性疾病之一，严重影响患者生活、健康质量。COPD患者呼吸道长期处于慢性炎症状态，产生大量炎性因子，刺激气道充血、水肿，呼吸道管腔越来越狭窄，继而出现缺氧表现，慢性缺氧造成肺血管收缩，加上多种因素共同作用于肺部引起发血管床重建，局部血栓形成，导致合并肺动脉高压（PAH），其在COPD患者中发病率高达30%［11，12］。内皮细胞功能障碍导致肺动脉压力异常，但其发病较隐匿，且进展迅速，加重患者呼吸困难等症状，严重损害心肺功能，是COPD致死率极高的重要原因［13，14］。纠正和逆转肺动脉血管重塑是临床治疗COPD合并PAH的主要思路。因此，及时、有效、科学的治疗方法对改善COPD合并PAH预后具有关键性意义。

表4 两组治疗前后NE和FKN水平比较

前列腺素E1是一种有效的具有广谱生物活性的血管扩张剂，其在体内合成和灭活的主要场所均为肺循环，其选择性扩张肺血管，降低肺动脉血管阻力，改善血液黏稠度，同时，还具有抑制中性粒细胞活性、减轻脂质过氧化反应和缺血再灌注损伤等多重功效。他汀类药物属于常用的降脂药物，能有效改善血管内皮功能，有效抑制血管平滑肌细胞增殖，缓解炎症反应，扩张血管，促进血管新生，同时，具有改善患者预后生存质量，阻止肺功能恶化，减少急性发作次数和死亡率，缓解肺动脉高压症状［15-18］。瑞舒伐他汀钙是一种新型的他汀类调制药物，临床数据显示，其调脂、抗氧化、改善血管内皮功能、抗炎等效果和安全性较现有他汀类药物具有明显优势，可降低总胆固醇水平，降低肺血管和气道损伤程度，改善肺功能，且抗氧化应激治疗效果得到普遍认可，较好的保护应激损伤；另外，该药可抑制内皮素活性，继而松弛肺血管平滑肌，稳定斑块，达到降低肺动脉压力的目的［19-22］。

SOD是机体重要的抗氧化酶，能有效清除机体中过多的氧自由基，抑制氧化应激，过氧化攻击生成大量MDA，MDA是机体脂质过氧化程度和细胞损伤程度的重要反映指标，而Hcy水平不断升高又可进一步加重氧化应激反应，使SOD活性明显下降［23］。从上述结果中可见，观察组治疗后SOD水平高于治疗前和对照组，MDA、Hcy水平均低于治疗前和对照组，两组治疗后SOD水平均升高，但观察组升高更明显，MDA、Hcy水平均降低，但观察组指标水平降低更明显，表明联合治疗可有效提高抗氧化酶活性，减少氧自由基合成，降低氧化反应；NT-proBNP近年来被广泛应用于呼吸系统疾病的预测中，是反映肺动脉血管重构的生化标记物，肺动脉高压形成后刺激神经内分泌系统，NT-proBNP被大量释放入血，病情越重，其水平越高［24］。从上述结果中可见，两组治疗后NT-proBNP水平均低于治疗前，但观察组下降幅度明显高于对照组，表明联合用药可有效缓解肺动脉血管重构，促进肺功能恢复，加强预后。血管内皮功能指标主要包括NO、ET-1和VEGF，NO是血管内皮产生和分泌的最具代表性的血管舒缩因子，阻碍血小板激活，预防血栓形成，抑制炎性介质释放；ET-1是到目前为止临床发现的对血管收缩具有最强作用的活血物质，能够增加血管阻力，诱导肺血管异常增生和重塑，加重肺动脉高压程度；VEGF促进新生血管形成，在缺氧状态下被大量分泌，加速肺动脉血管内膜增厚和支气管重建，继而诱发肺动脉高压［25-27］。从上述结果中可见，观察组治疗后ET-1、VEGF水平低于治疗前和对照组，NO水平高于治疗前和对照组，两组治疗后ET-1和VEGF水平均降低，但观察组降低更明显，NO水平均升高，但观察组升高更明显，表明联合治疗可有效加强血管通透性，促进血管内皮功能恢复，降低肺动脉高压。炎症反应是导致PAH加重的主要原因之一，而COPD患者持续的低氧血症状态，又可释放大量炎性因子，加重全身炎症反应。Gal-3是较强的炎症信号分子；MMP-9、PCT和CCL-18等指标既是炎症指标，也是COPD严重程度的有效反映，FKN与多种肺部疾病的发生、发展密切相关；NE可促进炎症因子分泌，加重炎症反应，继而加重COPD病情［28］。从上述结果可见，观察组治疗后Gal-3、NE、MMP、PCT、CCL-18和FKN水平均低于治疗前和对照组，两组治疗后指标水平均下降，但观察组下降幅度更明显，表明联合用药可有效降低炎性因子的释放，缓解炎症反应，促进预后。

可见，前列腺素E1联合瑞舒伐他汀在COPD合并PAH中应用临床效果较好，可有效缓解氧化应激反应，改善血管活性物质水平，保护血管内皮功能，减轻炎症反应，促进肺功能恢复，提高预后质量，推荐临床推广应用。