内镜治疗早期食管癌的研究进展▲

张瑜红

(广西医科大学第一附属医院消化内科，广西南宁市 530021)

【提要】 食管癌是一种死亡率高的疾病，早期发现食管异常(癌前病变和早期癌变)可以提高患者的生存率。随着内镜诊疗技术的迅速发展，早癌的检出率明显提高，内镜治疗的领域也在不断增加。与传统手术相比，内镜治疗早期食管癌更安全、微创，但内镜治疗的适应证、手术方式、并发症等情况是治疗成功的关键。本文就消化内镜治疗早期食管癌的术前评估、治疗方法、治疗效果、术中术后出现的问题及处理方法作一综述。

据国家癌症中心2019年最新公布的癌症报告显示，中国2015年新发食管癌病例24.6万，死亡病例18.8万，其发病率和死亡率分别位列全部恶性肿瘤的第六位和第四位，约占全球的一半。早期食管癌是指肿瘤细胞局限于食管黏膜层或黏膜下层，不伴有淋巴结转移[1-3]。目前，对于早期食管癌常用的治疗方法有外科手术治疗、放射治疗、内镜下治疗等。近年来，消化内镜技术发展迅速，消化道早癌的检出率显著提高，内镜下治疗早期食管癌显示出其微创、安全等优势，其治疗效果不亚于外科手术[4]。本文就消化内镜治疗早期食管癌的术前评估、治疗方法、治疗效果、术中术后出现的问题及处理方法进行综述。

1 术前评估

早癌患者往往缺乏临床症状，常常因为非特异性的消化道症状或者体检行胃镜检查发现，而白光内镜作为目前各级医院使用最为广泛的内镜，是筛查早癌的基础。早癌在白光内镜下可表现为：(1)黏膜发红；(2)糜烂灶；(3)斑块；(4)结节；(5)黏膜粗糙；(6)局部黏膜上皮增厚；(7)黏膜凹陷。但是仅仅通过这些镜下表现还难以准确判断病变，且容易漏诊、误诊，因此往往需要加用色素内镜及放大内镜进一步观察以提高诊断率。目前常用的染色材料有碘液、靛胭脂、亚甲蓝等。碘液对非角化鳞状上皮中的糖原有亲和力，正常食管鳞状细胞富含糖原，遇碘液着色反应呈深棕色，而癌细胞对碘液的吸收降低，染色后呈现出淡染或不染，以此区别食管肿瘤细胞和正常细胞[5]。在高危人群和低危人群中，与传统内镜相比，碘染色内镜在有食管症状(反流症状、吞咽困难和咽喉堵塞感)患者早期鳞状上皮异型增生和鳞状细胞癌的检出率均明显提高[6]。甲苯胺蓝为基本的吸收染料，能染色细胞核，癌细胞由于有丝分裂活性增强和核/细胞质比率增加，通过染色可以识别恶性细胞，因此对Barrett食管患者中癌变的诊断灵敏度提高[7]。染色内镜技术已成为筛选消化道癌前病变和浅表病变的有力工具，有助于更好地界定病变边缘，以及发现传统白光内镜未能观察到的病变。染色内镜检查虽具有优势，然而这种技术的操作更复杂和耗时。除了染色内镜，目前临床上常用的还有超声内镜(endoscopic ultrasound,EUS)、窄带成像技术(narrow band imaging，NBI)、放大内镜联合窄带成像技术(magnifying endoscopy narrow band imaging，ME-NBI)、智能电子分光技术(flexible spectral imaging color enhancement，FICE)以及蓝激光成像技术(blue laser imaging，BLI)、共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy，CLE)等。EUS用于判断肿瘤浸润深度，被认为能提高临床分期的灵敏度和特异度，其诊断早期食管鳞癌的准确率高达85.2%[8]。但EUS在早期食管癌中的分期准确性较低，尤其是腺癌[9]。频率为7.5～12 MHz的超声检查可以观察到食管壁的五层，以确定肿瘤浸润的程度：浅黏膜(高回声)、深黏膜(低回声)、黏膜下层(高回声)、固有肌层(低回声)和外膜(高回声)。20 MHz的高频微型探针可以进一步区分固有层(在浅表黏膜和肌层黏膜之间)和固有肌层的内环和外纵肌，其中黏膜肌层的辨认难度较高，表现为固有肌层与肿瘤病灶同为低回声表现，有时难以区分坏死组织、炎性反应区域与浸润肿瘤组织[10-11]。NBI的基本原理是蓝色(415 nm)和绿色(540 nm)光通过示波器顶端的窄带滤光片选择性地发射到组织，蓝光和绿光都被血红蛋白吸收，绿光则在较浅的层面反射，并优先显示浅表的毛细血管网，而蓝光穿透较深的层面，能够显示浅表的血管系统，可清晰显示浅表黏膜结构和血管结构[12-13]。NBI基于黏膜血管分支理论，其诊断早期食管癌的准确率、灵敏度、特异度分别为83.1%(49/59)、91.3%(21/23)、77.8%(28/36)[14]。ME-NBI判断浅表性鳞癌浸润深度的准确率大于90%，在区分上皮层/黏膜固有层、黏膜肌层/浅表黏膜下层和深部浸润性浅表性鳞癌中的灵敏度和准确率均显著高于EUS[15-16]。FICE系统可以自由选择三个波长，重建由普通内镜图像分解得到的改进后的光谱图像，并能提供高光强的非放大图像，应用FICE技术观察食管上皮乳头内毛细血管袢(intraepithelial papillary capillary loop,IPCL)，可对食管癌的浸润深度进行判断，被证实与组织学有较高的一致性[17]。BLI通过短波激光将蓝光应用于组织检查，突出显示黏膜血管形态；其有利于操作者观察IPCL，根据IPCL的形状,实现对食管癌及其浸润深度的诊断[18]。BLI技术与NBI技术都可以有效诊断早期食管癌，同时可以避免碘染色操作复杂、过敏、患者不耐受等缺点[19-20]。有研究表明，BLI在早期食管癌的检测、微观结构和微血管的异常检出率优于NBI，建议使用BLI模式观察食管,可以发现NBI无法检出的某些早期食管癌，有助于提高内镜诊断与病理诊断的一致性[21]。CLE是一项新兴技术，通过静脉注射或表面喷洒荧光造影剂，可将扫描内镜图像放大1 000倍，使内镜专家能够以高分辨率采集胃肠道黏膜的实时活体组织学图像或“虚拟活检”，使活检部位更具针对性[22-24]。CLE与组织病理学结果之间存在高度相关性，准确率在86%～96%，对早期消化道肿瘤的识别能力确切，并可减少黏膜活检数量，在临床中的应用日益广泛[25]。

2 治疗方法

早期食管癌内镜下治疗包括内镜下切除治疗和非切除治疗。内镜下切除包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、多环套扎黏膜切除术(endoscopic multi-band mucosectomy,EMBM)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)、经内镜黏膜下隧道剥离术(endoscopic submucosal tunnel dissection,ESTD)等。EMR操作简便，创伤小，可以成功根除91%～98%的T1a肿瘤，对Barrett食管相关肿瘤的完全缓解率可达 96.6%，复发率仅为5.8%[26]。EMR包括了内镜下透明帽法黏膜切除(cap-assisted endoscopic mucosal resection，EMR-C)、内镜下套扎辅助黏膜切除(ligation assisted endoscopic mucosal resection，EMR-L)、内镜下分片黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)等。EMR-C于病变处首先注射生理盐水或稀释肾上腺素，以允许黏膜下隆起而使病变抬举，然后用一个圈套器将包括正常黏膜边缘的组织捕获，用电凝切除；EMR-L是一种使用改良的静脉曲张结扎器的新技术，在内窥镜的顶端连接一个远端连接帽，帽上有多个橡皮筋，将靶病变吸入帽中，通过释放橡皮筋捕获后，用圈套切除，一个圈套可进行多次切除，如18 mm软帽可以对小于2 cm的病灶进行整块切除。以上两种方法在病灶大小、并发症发生率等方面无明显差异[27]。对直径>2 cm的病变，EMR无法获得整块病变组织，就可能导致术后病理的评估有偏差，从而使肿瘤复发率升高[28]。对于食管黏膜内癌，一般认为直径≤2.5 cm的病变最合适行EMR-L治疗。有研究[29-30]对早期食管癌及癌前病变行EMR-L切除135例，均未观察到严重不良反应；中位随访27.75个月，局部复发率为2.4%(3/125)，随访期间无死亡病例；标本平均面积为4.63 cm2，手术时间为(31.2±17.4)min，平均切除速度为6.74 min/cm2，提示EMR-L治疗早期食管癌安全有效，具有手术时间短、并发症少等优点。ESD是内镜下切除早期肿瘤的一种方法，因具有较高的整块切除率和完全切除率而被广泛接受，成为食管早期鳞癌和癌前病变的首选内镜切除方式[31-32]。一项回顾性队列研究显示，EMR组治愈率为21.3%，ESD组为73.5%(P<0.05)。EMR组复发率为23.7%，ESD组复发率为2.9%(P=0.002)。EMR组5年无复发生存率为73.4%，ESD组为95.2%(P=0.002)，ESD治疗效果确切,优于EMR[33]。一项ESD治疗Barrett食管相关肿瘤的Meta分析显示，ESD的整块切除率、R0切除率和治愈性切除率分别为92.9%、74.5%和64.9%，复发率仅为0.17%[34]。在传统的EMR中，有时很难在分段切除的标本中评估肿瘤的边缘、浸润深度或淋巴管受累，从而导致更高的残留和局部复发[35]，但ESD平均手术时间长于EMR[36]。研究发现[37]，对于T1a M3期及T1b SM1期患者，行ESD后继续给予放疗，可以提高局部控制率。但是，由于食管管腔狭窄和管壁薄，食管ESD面临许多困难，对于大的黏膜病变，尤其是周长超过食管腔四分之三的病变，传统的ESD治疗需要多次黏膜下注射，导致手术时间延长，从而增加并发症发生的风险；由于切除的黏膜被阻塞在管腔内，内镜下的视野变得不清晰，使完全切除的难度增加[38]。ESTD是在ESD基础上改进的一种技术，通过在黏膜层和肌层之间建立黏膜下隧道来切除黏膜病变，然后治疗性内镜可以进入隧道并获得清晰的手术视野。此外，术中注入的二氧化碳有助于黏膜层的钝性剥离，从而减少黏膜下注射次数，缩短手术时间，提高切除速度，减少肌层损伤，具有更高的整块切除率及治愈性切除率，这种方法还可以更彻底地切开黏膜下层，从而降低肿瘤转移和复发的风险，对于大面积的浅表食管鳞癌治，ESTD更具优势[39]。一项对115个早期食管癌病灶分别予ESTD及ESD切除的研究显示，ESTD组的手术时间为38.0(29.5～46.0)min，ESD组为48.0(35.4～83.3)min(P=0.006)，术后出血、穿孔、胸痛等不良反应发生率无明显差异，但ESTD组肌肉损伤发生率较低(28.9%vs. 52.6%；P=0.036)，凝血钳使用频率较低(36.8%vs. 65.8%；P=0.012)。尽管ESTD及ESD在完整切除率、治愈性切除率方面差异无统计学意义，但ESTD的操作时间远远少于ESD，术中出现肌层损伤并需要应用止血夹的概率也明显低于ESD组[40]。

非切除治疗包括氩离子凝固术(argon plasma coagulation,APC)、射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)、光动力治疗(photodynamic therapy，PDT) 、冷冻治疗等。APC是一种在氩气中进行的等离子体凝固技术，可控制电凝深度，达到精确的电凝效果，凝固深度一般不超过3 mm，可避免脏器穿孔。RFA利用可控能量传递热量，破坏食管浅表黏膜组织，是目前应用最广泛的Barrett上皮消融术。在大型前瞻性研究中，RFA能有效缓解不典型增生(92%以上)和肠化生(90%以上)，是Barrett食管合并异型增生的标准治疗方式之一[41]。但是因为非切除治疗不能对病变进行病理分析，无法评估淋巴结转移情况，这给患者带来了风险，患者可能需要再次内镜或手术治疗[42]。在一项联合RFA和EMR或ESD治疗早期鳞状细胞癌的研究中，在12个月的额外RFA治疗后，50%的患者获完全缓解，然而在1年内发现30%进展为浸润性癌[43]。因此，RFA在食管鳞状细胞癌治疗中的作用还有待确定。PDT目前被认为是一种微创、有效、高度可控的肿瘤治疗策略，在PDT过程中光敏剂(PS)被特定波长的光照射激活，产生活性氧(ROS)，如单重态氧和自由基，从而导致细胞死亡[44]。冷冻治疗通过液氮或液体二氧化碳使组织快速冷冻破坏肿瘤细胞，一般仅用于无法耐受手术的姑息治疗或内镜治疗失败的补救治疗。

内镜下切除早期食管癌及癌前病变的并发症有急性出血、穿孔，晚期并发症为食管狭窄和延迟出血。一项对1 000名接受内镜切除的早期食管腺癌患者的队列研究显示，140例患者(14.0%)在随访期间发生了异位病变或肿瘤复发，115例内镜下治疗成功，长期完全缓解率为93.8%，111例死于并发症，2例死于Barrett食管腺癌；内镜下切除术后10年生存率为75.0%，15例(1.5%)出现主要并发症，均以保守治疗。近5年的随访中，1 000例患者中没有死亡病例，提示内镜治疗安全有效，远期疗效良好[45]。对于防治并发症也有不少相关研究，术后服用质子泵抑制剂可以降低出血的发生率[46]；围术期停用抗血栓形成的药物能减少术中出血和术后迟发性出血的发生[47]；多聚糖止血粉、组织黏合剂等新型材料的应用有助于保护创面，防治出血及穿孔等并发症。狭窄为术后较常见并发症，当超过四分之三的圆周被ESD切除时，狭窄的风险增加，可达90%[48]。重复球囊扩张可治疗ESD后狭窄。曲安奈德注射或泼尼松龙口服，单用或联用都已被证实疗效确切，可使ESD术后黏膜缺损≥3/4周的患者狭窄发生率由60%以上降至20%左右[49]。近年来，创面保护、抗增生治疗、口腔黏膜上皮细胞片移植和生物降解支架等方法越来越多的应用于食管狭窄的防治[50]。

3 展 望

早期发现肿瘤对于获得良好的预后至关重要。然而，利用常规白光成像对食管癌患者进行早期诊断有时是困难的，染色内镜及各种图像增强内窥镜技术的应用使得早期食管癌的检出率明显提高。内窥镜切除术是内窥镜治疗的基石，因为其不仅具有切除肿瘤病灶的治疗能力，而且是一种极好的辅助诊断手段。内镜治疗已被证明是治疗早期上消化道肿瘤的安全有效的替代手术方法，与开放手术相比，早期食管癌患者现在可以接受侵袭性最小的根治性切除术。但是对于内镜治疗的适应证、手术方式、并发症以及对内镜治疗患者的随访等需要我们有更充分和科学客观的认识，相信内镜治疗将会成为早期食管癌的首选治疗方式。