联合甘草酸制剂治疗新型冠状病毒感染的临床效果

王 涛，林 炜

(许昌市中心医院a.消化内科； b.SICU科，河南 许昌 461000)

自2019年12月以来，在全球多个国家和地区出现了众多不明原因肺炎病例，以我国武汉传染情况最为严重，这种不明原因肺炎的病原体后来确定为2019新型冠状病毒(2019-nCoV)，2020年1月12日世界卫生组织将其正式命名为“2019冠状病毒病”(COVID-19)[1]。本病具有很强的传染性，传播迅速，缺乏特效治疗手段，提高免疫力、抗病毒、对症支持治疗是目前的主要治疗措施。临床上在其治疗过程中常联合多种抗病毒药物及中药汤剂治疗，有时还加用抗生素及激素治疗，且患者大多处于应激状态，往往会出现肝功能异常。甘草酸制剂除了降低转氨酶外还可使患者减少因应激状态导致的代谢紊乱、肝脏受损的机率，从而减少激素用量、降低血糖升高风险、缓解炎症反应、改善患者临床症状。鉴于此，笔者采用对比研究的方法探讨联合甘草酸制剂治疗新冠病毒感染的临床效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取许昌市中心医院2020年1月23日至3月1日收治的COVID-19患者30例，按收治时间不同分为2组：对照组12例，男5例、女7例，年龄12～67岁、平均(42.1士15.3)岁；观察组18例，男7例、女11例，年龄16～73岁、平均(43.8士13.1)岁。2组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批批准。

1.2 入选及排除标准

入选标准：1)符合国家卫生健康委员会颁布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》规定的COVID-19诊断标准[2-3]；2)患者自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：1)危重型患者；2)伴有间质性肺炎者；3)伴有严重低钾、高钠血症、心力衰竭、肾功能衰竭、顽固性高血压者；4)对甘草酸制剂过敏者；5)孕妇及哺乳期妇女、婴幼儿。

1.3 治疗方法

对照组于1月23日至2月11日按照国家卫生健康委员会颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》予以常规抗病毒治疗，如：口服克力芝、奥司他韦、阿比多尔片，利巴韦林静滴，干扰素雾化治疗等。观察组于2月12日至3月1日在对照组常规抗病毒方案的基础上加用甘草酸制剂治疗，具体措施如下：异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团股份有限公司)100 mg·d-1，静脉点滴，连用7 d后改口服制剂甘草酸二铵肠溶胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司)，150 mg·次-1，3次·d-1，连续服用7 d。

1.4 观察指标

观察2组治疗前后肝功能指标及血炎性指标、临床症状(咳嗽、发热、胸闷)消失时间及住院时间。1)肝功能指标包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)。检测方法：应用Cobas8000型全自动生化免疫分析仪(德国罗氏诊断有限公司)以IFCC法检测ALT水平、以比色法检测AST、ALP水平、以重氮法检测TBIL水平。2)血炎性指标包括C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞计数(WBC)、淋巴细胞(LYMPH)。检测方法：应用血球仪Pentra MS-CPR(日本/HORIBA)，以光学分析技术检测CRP、WBC、LYMPH，应用荧光免疫分析仪[堀场仪器(上海)有限公司]，以酶联免疫荧光法检测PCT水平。以上所有操作均严格按照相关试剂盒说明书进行。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组治疗前后肝功能指标比较

与治疗前比较，2组治疗后肝功能各项指标(ALT、AST、TBI、ALP)均显著下降，差异有统计学意义(均P<0.05)；观察组治疗后肝功能各项指标与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后肝功能指标比较

#P>0.05与对照组治疗前比较；*P>0.05与对照组治疗后比较。

2.2 2组治疗前后血炎性指标比较

与治疗前比较，2组血炎性指标CRP、PCT均显著下降，WBC、LYMPH均显著上升，差异有统计学意义(均P<0.05)；观察组各项血炎性指标与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血炎性指标比较

#P>0.05与对照组治疗前比较；*P>0.05与对照组治疗后比较。

2.3 2组症状消失时间及住院时间比较

与对照组比较，观察组各临床症状(发热、咳嗽、胸闷等)消失时间及住院时间显著缩短，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 2组症状消失时间及住院时间比较

3 讨论

目前，新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)在全球越演越烈，而我国抗疫已经取得阶段性胜利。在症状方面，选取咳嗽、发热、胸闷等症状作为主要观察指标是出于其为新冠肺炎的主要临床症状的考虑[4]。在实验室检查方面，之所以选取以上肝功能指标(ALT、AST、TBI、ALP)及血炎性指标(CRP、PCT、WBC、LYMPH)，一是因为上述指标均为新冠肺炎诊疗指南明确指出的诊断观察指标，二是因为CRP能较好地反映炎症程度，ALT、TBIL、ALP是临床上反映肝功能的常用指标之一[5]。

本研究发现，与治疗前比较，2组治疗后肝功能各项指标(ALT、AST、TBI、ALP)均显著下降，血炎性指标CRP、PCT均显著下降，WBC、LYMPH均显著上升，差异均有统计学意义(均P<0.05)，符合国家卫生健康委员会颁布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》规定的COVID-19的诊断标准[2-3]和相关文献报道[5]：WBC、LYMPH往往是下降的，炎性指标CRP、PCT往往是升高的，而随着病情的好转，血WBC、LYMPH、CRP、PCT逐渐恢复至正常水平，也说明对照组和观察组治疗方案对新冠肺炎的治疗均是有效的。本研究结果还发现，与对照组比较，观察组各临床症状(发热、咳嗽、胸闷等)消失时间及住院时间显著缩短，差异有统计学意义(均P<0.05)，说明联合甘草酸制剂对新冠肺炎患者临床症状的缓解有着明显的促进作用，从而减少了住院时间。笔者分析其作用机制，可能体现在如下几个方面：1)甘草酸制剂具有非特异性、皮质激素样抗炎作用。非典时期抢救非典型性肺炎患者曾大量应用皮质激素抗击炎症，虽然挽救了患者生命，但也留下了严重的不良反应，如免疫抑制、血糖升高、骨质疏松、消化性溃疡等副作用[6]；甘草酸制剂可抑制磷脂酶A，没有皮质激素的以上副作用，可降低临床激素用量，缩短激素治疗时间和减少住院天数。2)甘草酸制剂对病毒也有良好的抑制作用[7]，其可影响细胞信息通道，如蛋白激酶C、酪蛋白激酶II以及转录因子(蛋白活化剂I和核因子KB)，诱导一氧化氮合酶表达，阻断分子通道,从而阻止病毒复制[8]。3)甘草酸制剂还可通过刺激T淋巴细胞产生γ-干扰素(IFN-γ)而发挥抗病毒效应,抑制肺组织中病毒的生长，从而降低病毒产生的炎症因子损伤肺组织，减少肺实变[7-9]。

据钟南山院士团队的最新报告，新冠肺炎重症患者多合并多种基础疾病，应激反应严重，内环境紊乱，病情恶化迅速[10]，加之多种药物的联合应用，临床上许多患者病情恶化时肝损伤表现尤为突出。起初，由于笔者对新冠肺炎认识不足，治疗过程中没有联合甘草酸制剂，一些患者病情恶化时出现转氨酶、胆红素等肝脏功能指标明显升高。随着对疾病认识的深入，甘草酸制剂的临床价值越来越受到临床重视，尤其在当前新冠肺炎缺乏特效治疗手段的情况下，提高免疫力、对症支持治疗是其主要措施，而减少并发症尤其保护肝脏这一人体最大消化腺器官、避免肝脏损伤在新冠肺炎的治疗中显得尤为关键。对病情恶化的患者及时联合甘草酸制剂治疗可使患者减少应激导致的代谢紊乱、肝脏受损、减少激素用量、降低血糖升高风险、缓解炎症反应、改善患者临床症状、缩短患者住院时间和重症监护时间；可最大限度地避免部分患者从普通型转化为重型或危重型，尤其适合儿童、老年及慢性病患者。及时地联合甘草酸制剂治疗应成为新冠肺炎患者，尤其是病情加重患者的常规及重要治疗措施之一。

综上所述，联合甘草酸制剂治疗COVID-19在达到与国家卫生健康委员会颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》常规抗病毒治疗方案同等治疗效果的同时，可缩短患者各项临床症状消失时间及住院时间，利于患者早日康复。本研究时间仓促，样本量有限，截至投稿，30例新冠肺炎患者除1例高龄危重患者由于病情加重转省级医院，其余均已治愈出院，无复发或核酸复阳发生。鉴于本病发病突然，传播力极强，病情变化迅速，危重者常常存在多脏器功能紊乱，临床医师应根据临床症状、器官功能、应激状况及实验室检查及时评价患者肝功能状况，作出判断并调整治疗方案。