丙泊酚与地氟醚麻醉对肝癌肝部分切除术后患者肝功能和远期预后影响的对比研究

黄凫卿，倪 强，陈武荣

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界第五大癌症，通常预后不良。外科手术切除术是治疗肝癌的首选方法，但手术应激会导致代谢和神经内分泌变化，可能使细胞免疫受损，引起肿瘤细胞转移[1]。动物和人类癌症细胞系研究中越来越多的证据表明，各种麻醉剂可以不同的方式影响免疫系统。研究表明，挥发性麻醉剂具有促炎性，可能改变免疫过程，从而增加癌症的发病率[2]。亦有相关研究提示丙泊酚麻醉对改善患者的预后可能具有积极的作用[3]。

丙泊酚是一种广泛使用的麻醉剂，可减少局部缺血再灌注条件下的自由基产生[4]。肝癌肝部分切除术常需要夹闭血管进行断流，导致缺血再灌注损伤，引起肝细胞死亡和自由基产生[5]，可能影响术后肝功能及远期预后。本研究旨在比较丙泊酚与地氟醚麻醉对肝癌肝部分切除术后患者肝功能及远期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年3月至2018年3月于上海中医药大学附属普陀医院接受肝切除手术的80例肝癌患者作为研究对象，均未进行术前放化疗。于术前1 d完成麻醉前检查后，按照麻醉方法，分为丙泊酚组和地氟醚组，每组40例。2组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。术后随访50个月，记录患者生存时间、术后复发、远处转移等情况。纳入标准：(1)年龄范围25～72岁；(2)具有肝癌明确病理诊断；(3)符合手术指征，均实施腹腔镜下左半肝切除术。排除标准：(1)肿瘤直径 ≥ 5 cm；(2)有肝外转移病灶。

表1 2组肝癌患者的临床一般资料比较(例)

1.2 麻醉方法 丙泊酚组患者麻醉由依托咪酯(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20020511，0.3 mg/kg)，舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，0.3～0.5 μg/kg)和阿曲库铵(上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20061298，0.6 mg/kg)静脉推注诱导，并用丙泊酚3～6 mg/(kg·h)维持。地氟醚组患者麻醉由依托咪酯(0.3 mg/kg)，舒芬太尼(0.3～0.5 μg/kg)和阿曲库铵(0.6 mg/kg)诱导，并用地氟醚(上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20070172)吸入维持，其最小肺泡浓度为(0.7～1.0)%。

全部患者均使用空气/氧气混合气进行通气，氧浓度分数(FiO2)为0.4，保持呼气末二氧化碳分压范围为30～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和末梢血氧饱和度(SpO2)≥97%。

1.3 手术方法 患者取仰卧位，常规消毒铺巾，从脐下做一切口穿刺建立CO2气腹，腹压维持于12～15 mmHg。置入腹腔镜，用电刀在肿瘤边缘2 cm处进行标记，分离肿瘤后使用氩气刀止血，对腹腔彻底清洗、放置引流管，关闭切口。2组患者均由同组医生手术，术后均连接镇痛泵。以舒芬太尼0.8 μg/(kg·d)、凯纷100.0 mg、昂丹司琼16.0 mg及生理盐水，配置成100 ml溶液作为围术期镇痛药。

1.4 检测指标 检测2组患者麻醉前及肝血管平滑肌松弛后120 min时血浆α-谷胱甘肽S-转移酶(α-GST)水平，并监测患者术后第1、2、5和10天血浆门冬氨酸氨基转移酶(AST)和天冬氨酸氨基转移酶(ALT)水平变化情况，评估患者肝损伤水平；术后第2天检测2组患者单乙基甘氨酰亚胺(MEGX)水平，并监测术后第1、2、5和10天患者凝血酶原时间和血浆因子V水平，评估患者肝脏代谢功能恢复情况。观察比较2组患者远期生存率。

表3 2组患者血浆门冬氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平比较(x±s)

表4 2组患者凝血酶原时间和血浆凝血因子V水平比较(x±s)

1.5 统计学处理 使用SPSS 22.0软件进行统计分析。使用Kaplan-Meier对2组患者进行生存分析。计量数据以(x±s)表示。组间比较采用Student′s t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝损伤水平比较 在肝血管松弛后120 min，丙泊酚组的血浆α-GST水平低于地氟醚组，差异具有统计学意义(P< 0.05)，见表2。2组患者血浆AST和ALT水平变化趋势一致，均于术后第1天达到最大值，此后随时间逐渐下降，组间差异无统计学意义(P> 0.05)，见表3。

表2 2组患者血浆α-GST水平比较(μg/L，x±s)

2.2 肝脏代谢功能恢复情况比较 术后第2天，丙泊酚组患者MEGX水平[(0.09±0.03) mg/L]高于地氟醚组[(0.04±0.01) mg/L]，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者凝血酶原时间和血浆凝血因子V变化趋势一致，均随时间降低，术后第1天达到最低值，并在术后第5天血浆凝血因子V恢复至术前水平，术后第10天凝血酶原时间恢复至术前水平，组间无明显差异。见表4。

2.3 远期生存率比较 丙泊酚组患者无瘤生存时间和总体生存时间均高于地氟醚组(P<0.05)，见表5。

表5 2组患者远期生存率比较(月，x±s)

3 讨论

本研究结果提示，在肝血管松弛后120 min，丙泊酚组患者α-GST血浆浓度低于地氟醚组(P<0.05)；术后第2天，丙泊酚组的MEGX浓度高于地氟醚组(P<0.05)。α-GST是在肝切除期间检测早期肝细胞损伤的最敏感的指标之一[6]。与传统的酶标志物ALT(半衰期约48 h)和AST(半衰期约20 h)相比，其半衰期仅约60 min，因此更具检测优势[7]。与丙泊酚组相比，地氟醚组患者血浆α-GST短时间内增加更为显著，但2组间未见AST和ALT血浆水平的差异。MEGX检测是一项实时动态肝功能测试，广泛与已建立的静态试验指标(如转氨酶、凝血因子等)结合使用[8]。本研究评估并比较了术后早期(第2天)2组患者的MEGX水平，并通过监测术后第1～10天患者的凝血酶原时间和血浆因子V水平评估患者肝脏代谢功能恢复情况。结果显示，丙泊酚可显著促进MEGX的形成，但对凝血酶原时间和血浆因子V水平变化无明显影响。与地氟醚组相比，丙泊酚组患者肝代谢功能恢复更为显著，提示丙泊酚具有对肝损伤的保护作用。

基于丙泊酚减轻肝损伤及改善肝功能的作用，已有较多研究表明丙泊酚可抑制肝癌进程，丙泊酚麻醉与肝细胞癌患者行肝切除术后较好的生存率密切相关。不同的麻醉可以不同的方式影响免疫系统，有研究[9]报道丙泊酚可通过下调miR-374a、miR-199a等机制抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。最近的一项研究表明，异氟醚麻醉增加了胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)的表达，IGF的过度表达有助于细胞周期的进展和细胞凋亡的抑制，并可能增加癌细胞的存活率[10]。与地氟醚麻醉相比，用于肝癌患者肝切除术的异丙酚麻醉与更好的生存率、更低的局部复发和远处转移率相关[11]。因此，丙泊酚麻醉的患者预后优于地氟醚麻醉的患者有一定的理论依据。本研究结果提示丙泊酚组患者无瘤生存时间和总体生存时间显著高于地氟醚组，与既往研究结果一致。