纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎文献回顾性分析

罗琪，陈泳伍

我国首个上市的肿瘤免疫治疗药物纳武利尤单抗（Nivolumab，Nivo）为免疫检查点抑制剂，其于2018年经国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗表皮生长因子受体基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶阴性、既往接受过含铂方案化疗但疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年病人。纳武利尤单抗通过与程序性死亡受体1（PD-1）受体结合，阻断其与配体（PD-L1 和PD-L2）的相互作用，从而阻断抗肿瘤免疫反应［1］。

纳武利尤单抗于2014年首先在美国获批上市，用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状上皮癌、尿路上皮癌、结直肠癌和肝细胞癌，相较于传统化疗，显著延长了病人的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）［2-4］。然而，病人在治疗过程中可能发生免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）如肝炎、心肌炎、皮肤毒性、肺炎等，其大多程度较轻，但也有少数严重的致命性irAEs的报道［5］。

2018年，加拿大安大略癌症治疗中心发布《免疫检查点抑制剂毒性管理指南》（以下简称《指南》），旨在对免疫相关不良反应的处置提供参考和建议。国内目前已有纳武利尤单抗致免疫相关性肺炎、纳武利尤单抗致心脏毒性相关报道，尚无纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎的文献分析。本研究对国内外报道的关于纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎个案进行收集整理和分析，为临床安全合理使用该药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源检索中国知网、维普、万方、PubMed 以及Web of Science 数据库（检索时间为2015年3月至2019年8月），中文以“纳武利尤单抗”“不良反应”“肝炎”；英文以“Nivolumab”“liver”“hepatic”“hepatitis”“hepatotoxicity”等为关键词，收集国内外公开发表在医药期刊上的个案和群体的不良反应报道，阅读原文，剔除纳武利尤单抗致肝脏不良反应因果关系不明确、不良反应发生时间不明确、重复报道、处置过程描述不详细的报道，可用文献为12篇［6-17］，共计15个案例。

1.2 统计学方法仔细阅读并整理12篇文献，回顾研究，提取文献信息，记录病人一般情况（年龄、性别、原发疾病、既往病史等）、纳武利尤单抗用药情况（剂量、周期等）、肝脏毒性发生情况［药品不良反应（ADR）发生时间、症状等］、临床表现和预后等相关信息，之后进行统计分析；免疫相关性肝炎的严重程度参考不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 5.0）进行分级。

2 结果

2.1 病人性别与年龄分布15例不良反应个案报道中，男13例（86.7%），女2例（13.3%）；年龄最小14岁，最大为80岁，M（P25，P75）为53（35，57.5）岁。年龄范围为0～30岁2例（13.3%），均为男性；31～60岁10例（66.7%），男8例，女2例；≥61岁3例（20%），均为男性。

2.2 用药原因及剂量使用纳武利尤单抗治疗的病人中，恶性黑色素瘤7例（7/15，46.7%），非小细胞肺癌4例（4/15，26.7%），肝癌2 例（2/15，13.3%），胃腺癌 1 例（1/15，6.7%），霍奇金淋巴瘤 1 例（1/56，6.7%）。本研究中的案例给药方案分为纳武利尤单抗单药治疗及联合细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂治疗。Nivo 的推荐用法［18-19］：单用时，3 mg/kg、静脉滴注，14 d为1个周期，用药至病人疾病进展或不能耐受为止；与伊匹单抗（ipilimumab，Ipi）联用时，Ipi 3 mg/kg+Nivo 1 mg/kg，静脉滴注，21 d为1 个周期，连续4 个周期，此后序贯应用Nivo（按单用时的方法），直至病人疾病进展或不能耐受为止。单药治疗组8 例ADRs 病人中，5 例未提及用药剂量，1 例用药剂量符合说明书推荐剂量，2 例用药频次超说明书（分别为每2 周8 次和每3 周一次）。单药治疗组8 例，其中单剂量每次3 mg/kg，每2 周使用1 次，占1 例（6.7%）；单剂量每次3 mg/kg，每3 周使用1 次，占1 例（6.7%）；单剂量每次3 mg/kg，每2周使用 8 次，占1 例（6.7%）；5 例未提及用药剂量。纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂治疗组7例，其中纳武利尤单抗单剂量每次3 mg/kg，每2 周使用1次，占1 例（6.7%）；单剂量每次240 mg，每2 周使用1 次，占1 例（6.7%）；单剂量每次2 mg/kg，每3 周使用1次，占1例（6.7%）；4例未提及用药剂量。

2.3 ADR发生时间15例ADRs报道中，发生时间最短为用药后1 周，最长为用药后40 周，其中在用药0～90 d ADR 发生率53.3%（8/15）。具体情况包括：0～1 个月，5 例（33.3%）；1～3 个月，3 例（20.0%）；3～6个月，3例（20.0%）；＞6个月，2例（13.3%）；未提及的有2例（13.3%）。

2.4 肝脏毒性不良反应表现类型与免疫治疗相关的肝毒性通常表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST），谷酰转肽酶（GGT）升高，少有胆红素升高。15例ADRs报道中，肝酶升高有11例［占73.3%，其中仅肝酶升高有6例（40.0%）、肝酶升高伴胆红素升高有5 例（33.3%）］，仅胆红素升高1 例（6.7%），肝左叶肿块1 例（6.7%），肝细胞溶解1 例（6.7%），急性肝炎1例（6.7%）。其处理与转归见表1。

2.5 病人既往肝脏相关疾病史15例ADRs病人中，6例合并有肝脏相关疾病史［包括乙型肝炎病毒感染史2例（13.3），肝癌行肝移植术2例（13.3%），乙肝表面抗原阳性1 例（6.7%），丙型肝炎病毒感染史1 例（6.7%）］，9例（60.0%）无。2例肝癌行肝移植术者因发生急性肝排斥反应而死亡。2例合并乙型肝炎病毒感染的癌症病人经纳武利尤单抗治疗后病情好转。2例合并乙型/丙型肝炎病毒感染的癌症病人预后不详。

表1 纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎处理与转归

2.6 纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎处理及转归15 例免疫相关性肝炎病人中，1 例维持Nivo 治疗症状逐步好转［1］，1例经维持Nivo治疗和对症支持治疗后症状好转［13］，2 例经停药和对症支持治疗后症状好转［8-11］。7 例病人死亡，其中4 例经停药和对症支持治疗后因肝衰竭死亡［7，12，17］，3 例纳武利尤单抗致肝损伤经积极治疗缓解，但由于停药后癌症迅速进展死亡［9-10，16］。

3 讨论

3.1 纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎的发生率与可能机制关于纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎的发生率，根据文献报道，在临床试验中使用纳武利尤单抗单药治疗的病人免疫相关性肝炎发生率为 6.9%［20-27］。另一项荟萃分析显示 Nivo 和 Ipi 联用引起的3级肝炎发生率为10%，抗PD-1单药和联用（Nivo 和Ipi）引起免疫相关性肝炎的发生率分别为1%～6%和22%，单药发生率低于联用［28］。且有报道［29］提示，Nivo 和Ipi 联用治疗相关 irAEs 的频率和严重程度高于单独使用两种药物。而本研究结果显示15 例发生纳武利尤单抗相关肝脏毒性反应病人中，3 级以上肝炎占46.7%（7/15），单用Nivo 者占53.3%（8/15），联合应用Nivo 和Ipi 者占46.7%（7/15），单药发生率高于联用。考虑与本研究纳入的病人中，联用治疗的人数相对较少，所以上报的ADR个案相对较少。

目前，纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎的机制尚不明确。抗PD-1 单克隆抗体被认为是通过阻断PD-1 对致敏T 细胞的作用而发挥疗效，而PD-L1 作用于靶细胞，靶细胞不仅包括免疫细胞，还包括非淋巴组织，如内皮细胞、心脏、肺、胰腺、胎盘、肾脏和肝脏等［30-31］。非淋巴器官的表达被认为可能提供调节反馈，逃脱了主要耐受机制的自反应性T 细胞［32-33］。PD-1/PD-L1轴被抗PD-1抑制，这可能使致敏T细胞攻击肝脏从而导致免疫相关性肝炎。

3.2 纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎的临床特点本研究结果显示，15 例病人的性别比为男∶女＝6.5∶1.0，男性多于女性。另一项研究显示［34］，免疫检查点抑制剂引起的免疫相关性肝炎，纳入的16例病人中有9例（56%）为女性。可能是由于病例数较小造成的差异。从年龄结构上看，31～60 岁是不良反应发生的高发年龄段，其次是≥61 年龄段。18岁以下的报道有1 例，该病例为纳武利尤单抗用于14岁男性肝癌行肝移植术后复发的治疗，第一次注射一周后出现发烧、腹痛、黄疸、腹泻、肝酶升高。经高剂量类固醇脉冲治疗后死亡。纳武利尤单抗的使用说明书指出，目前还没有确立该药在18岁以下病人中的安全性与有效性，故不推荐18岁以下病人使用，对于18岁以下病人的使用需慎重。

研究报道大部分irAEs属于低等级，5.1%的病人通常表现出轻微的症状（即1级或2级），而高等级相对较少，只有1.9%的病人被划分为3级或4级［20-27］。开始治疗后1～3个月（平均1.9个月），通常在2～6个周期后观察到肝毒性的发生。在适当的治疗下，这些不良反应大部分在中位值5.4周内得到改善，只有0.9%的病人需要永久停止治疗。本研究结果显示，15 个对免疫相关性肝炎CTCAE 分级的案例中，1～2级肝炎发生率占比13.3%（2/15），3级及以上肝炎发生率占比46.7%（7/15）。ADR发生时间最短为用药后1周，最长为用药后40周，其中在用药0～90 d 内ADR 发生率 53.3%（8/15），用药≥90 d ADR 发生率33.3%（5/15），提示在应用该药的前几个周期，临床医师与护士应密切监测病人的肝功能，当病人发生肝损时一般需要及时的支持治疗和停药以免症状进一步恶化。由于纳武利尤单抗致肝脏毒性反应的潜伏期较分散，对长疗程用药的病人也需要警惕肝脏毒性反应，需要定期复查病人的肝功能。

《指南》指出与免疫治疗相关的肝毒性通常表现为LFTs升高，主要是AST、ALT、GGT升高，很少表现为总胆红素的升高。3 级或3 级以上的重型肝炎有1%～2%的病人会出现发热、疲劳、腹痛和恶心等症状。而本研究结果显示肝毒性表现仅肝酶升高40.0%，仅胆红素升高6.7%，肝酶升高伴胆红素升高33.3%，有2 例病人出现了腹痛、黄疸、发热等症状，但CTCAE 分级不详。此结果差异可能是由于无症状或轻微症状的肝酶升高未纳入不良反应个案报道中［13］。

在死亡的病人中有2例肝脏移植的恶性肿瘤病人［12］，在接受纳武利尤单抗治疗后出现了暴发性、最终致命的器官排斥反应，因此建议对于实体器官移植的恶性肿瘤病人，即使不能完全避免使用免疫检查点抑制剂，也应谨慎使用。由于免疫检查点抑制剂重新激活细胞毒性T 细胞，它们可能在慢性HBV DNA 阳性癌症病人中发挥有益的作用，然而，过度免疫反应是一个值得关注的问题。可以推荐HBV DNA 阳性癌症病人接受免疫检查点抑制剂治疗，但是需要确定开始预防性抗病毒治疗的HBV DNA水平的阈值和预防性治疗的时间［13］。关于PD-1抑制剂在乙型和丙型肝炎病毒感染病人中的安全性和有效性的证据有限，这些病人传统上被排除在临床试验之外，因为理论上存在免疫重建炎症综合征的风险。一项针对7 例HBV/HCV 感染合并转移性黑色素瘤或转移性非小细胞肺癌的病人的回顾性分析［15］显示，在HBV/HCV感染背景下，PD-1抑制剂可以安全地治疗转移性黑色素瘤或转移性非小细胞肺癌病人。然而，应当建议活动性病毒性肝炎病人在开始免疫抑制治疗前咨询肝病专家，密切监测肝功能指标，并在有需要时进行抗病毒治疗。

3.3 纳武利尤单抗致免疫相关性肝炎的治疗与转归对于PD-1所致的免疫相关性肝炎的不良反应，《指南》针对不同情况给出了一些个性化的推荐。根据免疫相关性肝炎的分级，对于治疗过程中需要用到的激素和免疫抑制剂，给出了有区别的治疗建议。对于1级肝炎：密切监测并继续免疫治疗；2级肝炎：暂停免疫检查点抑制剂治疗。2～3 d 复查肝功能，如无改善，启动0.5～1.0 mg·kg-1·d-1泼尼松口服，或者静脉注射相当量其他激素，效果不佳可加量；如果肝功能恢复正常，则在2～4周内逐渐减量至0.5 mg/kg，≥4周后恢复1 mg/kg。3级肝炎：永久停止免疫检查点抑制剂治疗，推荐给予1～2 mg·kg-1·d-1甲强龙，并在≥4 周后逐渐减量为1～2 mg·kg-1·d-1泼尼松口服。4级肝炎：永久停止免疫检查点抑制剂治疗。如果转氨酶在类固醇治疗3 天后没有下降，则添加霉酚酸酯每 12 h 口服 500～1 000 mg，如果 7 d 后无改善，咨询专家或改用其他免疫抑制剂。若病人合并甲肝、丙肝或巨细胞病毒感染，推荐他克莫司0.10～0.15 mg·kg-1·d-1，在严重肝毒性的情况下，应权衡风险和益处，征得病人同意后使用英夫利昔单抗治疗。

本研究15例免疫相关性肝炎病人中，治疗方案整体与《指南》中推荐CTCAE 分级治疗方案基本相符。经停药和（或）对症治疗后，4例（26.7%）痊愈或好转，7例（46.7%）病人死亡，4例预后不详。死亡的病人中，1例仅给予激素，1例仅给予免疫抑制剂，其余均给予激素联合免疫抑制剂治疗。关于纳武利尤单抗治疗癌症病人致免疫相关性不良反应的死亡率，ZHAO B 等［5］纳入共计 6 173 名受试者的临床试验中，报告其死亡率为0.3%。而我们综述的案例中明确为免疫相关性肝炎进展后死亡的病人占比较高（7/15，46.7%），可能是由于临床报道的案例中病人免疫相关性肝炎的程度更为严重。

由于本研究综述的案例数较少，其较难作为发生率、死亡率等相关流行病学资料调查分析，但是个案报道对于反映真实世界研究情况有参考意义。

综上所述，纳武利尤单抗作为中国上市的首个PD-1抑制剂，在治疗过程中可能导致病人发生免疫相关性肝炎，本文研究显示3 级以上的免疫相关性肝炎虽经药物对症治疗后仍有较高的死亡率，因此及时鉴别早期潜在的免疫相关性肝炎对于病人的获益尤为关键。