丁苯酞联合瑞舒伐他汀及氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中的效果观察

李龙宽，李洪璠，杨海松，宋香静，余显华 贵州医科大学第三附属医院药学部，贵州都匀558000；贵州省瓮安县人民医院神经内科，贵州瓮安550400

急性缺血性脑卒中(AIS)是指各种原因导致的脑组织血液循环障碍，并由此产生脑细胞等缺血性、缺氧性坏死，进而出现神经功能障碍的一组临床综合征，机制尚未完全清楚。我国脑卒中的发病率、患病率、病死率均较高，AIS约占所有卒中类型的69.4%[1,2]。研究表明，丁苯酞在治疗AIS方面具有多重作用机制，可以重构微循环，增加缺血区灌注，同时可以通过保护线粒体结构的完整性，提高酶活性，维持线粒体膜的稳定,减少细胞的凋亡[3]。但是多联用药对AIS的疗效、预后、生活质量影响如何，仍然缺乏相关的随机对照临床研究。本研究采用丁苯酞联合降血脂药物瑞舒伐他汀及抗血小板聚集药物氯吡格雷治疗AIS，观察对AIS患者的临床疗效，为临床联合用药治疗AIS提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年8月～2019年8月在我院就诊的AIS患者80例，男40例、女40例，平均年龄(57.35±7.13)岁，平均体质量(61.25±7.38)kg。纳入标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》,符合AIS临床诊断标准，并经颅脑CT或MRI确诊为AIS：急性起病；局灶神经功能缺损；影像学出现责任病灶或症状体征持续24 h以上。排除标准：非血管性病因；颅脑CT或MRI显示存在颅内出血性疾病；陈旧性脑卒中；NIHSS<3分；合并心、肝、肾等其他重要脏器病变。按随机数字表法随机分为四组，每组各20例。本研究方案经瓮安县人民医院伦理委员会批准，接受治疗时告知患者或家属并得到知情同意。

1.2 治疗方法 所有患者入院后行吸氧、心电监护、血压血糖监测，均接受溶栓、抗凝、降低颅内压及其他的常规对症治疗。在上述治疗的基础上，A组口服氯吡格雷(75 mg 1次/d)，B组口服丁苯酞(200 mg 3次/d)+氯吡格雷(75 mg 1次/d)，C组口服丁苯酞(200 mg 3次/d)+瑞舒伐他汀(10 mg 1次/d)，D组口服丁苯酞(200 mg 3次/d)+瑞舒伐他汀(10 mg 1次/d)+氯吡格雷(75 mg 1次/d)。共治疗20 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 治疗后，依据脑卒中患者神经功能评分标准[3]评价临床疗效。基本痊愈：NIHSS评分下降91%～100%；显著进步：NIHSS评分下降46%～90%；进步：NIHSS评分下降18%～45%；无效：NIHSS评分下降或增加<7%。

1.3.2 NIHSS评分、Barthel指数评定 记录治疗后各组患者NIHSS评分及生活自理能力Barthel指数。

1.3.3 血液学指标 检测治疗后血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。

2 结果

2.1 各组临床疗效比较 治疗后，D组总有效率高于其他三组(P<0.05)，见表1。

表1 各组临床疗效情况

2.2 各组治疗后NIHSS评分、Barthel指数比较 治疗后，D组NIHSS评分低于其他三组，Barthel指数高于其他三组(P均<0.05)，见表2。

表2 各组治疗后NIHSS评分、Barthel指数比较

2.3 各组治疗前后血液学指标比较 治疗后，D组血清NSE、MMP-9、hs-CRP、Hcy水平均低于其他三组(P均<0.05)，见表3。

表3 各组治疗后血液学指标比较

3 讨论

目前，临床上普遍在缺血早期就对AIS患者使用溶栓剂活血化瘀、抗血小板聚集、使用脱水剂降低颅内压等对症支持治疗[4]，以恢复组织供血，减轻神经损伤。但由于AIS发病机制复杂，溶栓治疗效果有限，存在缺血再灌注损伤及二次发病的风险。因此，除了恢复已有血管再通外，还需要促进建立有效的脑侧支循环，以增加血流灌注，与AIS患者预后密切相关[5]。

研究表明，丁苯酞可通过增加缺血区脑灌注，改善微循环，同时促进侧支循环的开放，建立新的侧支循环，改善AIS后遗症。丁苯酞的多靶点作用，除能够保护线粒体、减少细胞死亡、抗氧化应激、抑制凋亡相关蛋白及凋亡途径、抗炎外，还能够重构微循环、抑制血小板聚集，作用于脑缺血病理的多个环节，且丁苯酞经过多年在整体动物、细胞和分子生物学等水平深入研究，安全性好，临床上也越来越多用于AIS的治疗[6,7]。本研究结果表明，治疗后，D组总有效率高于其他三组、NIHSS评分低于其他三组、Barthel指数高于其他三组，表明对于AIS患者，在瑞舒伐他汀及氯吡格雷治疗的基础上，联合使用丁苯酞可明显提高临床疗效，并明显改善患者日常生活活动能力。

NSE为神经内分泌细胞和神经元所特有的一种蛋白酶。AIS患者由于缺血导致神经细胞损伤，NSE从受损细胞中透过血脑屏障进入脑脊液及外周血，受损脑细胞继发性缺血，导致神经细胞进一步损伤加重，内皮细胞及基膜等受损，渗透性增加，屏障作用的消失导致外周血液中NSE水平增加[8,9]。丁苯酞可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化，降低血脑屏障通透性损伤,减轻脑水肿形成。本研究发现，D组血清NSE水平低于其他三组，表明联合丁苯酞治疗可显著降低AIS患者的血清NSE水平。

在卒中急性期,过量的氧化应激和炎症反应导致大脑组织受损，MMP-9被激活，其可降解脑血管基膜成分，通过破坏血脑屏障，导致脑出血和脑水肿的发生，对神经元产生不同程度的不良反应[10]。临床研究也表明，AIS患者血浆中MMP-9表达水平明显高于健康人群，在缺血性脑卒中患者中，血浆MMP-9水平与NIHSS等级有密切关联，其异常表达与脑缺血的严重程度和较差的预后密切相关[11]。研究发现，在脑卒中的前6 h内，MMP-9的表达水平与AIS患者大脑梗死面积有直接的关系，MMP-9的表达水平越高、梗死的面积可能就越大[12]。本研究发现，D组血清MMP-9水平低于其他三组，表明联合使用丁苯酞可明显降低AIS患者的血清MMP-9水平。

hs-CRP是一种急性时相反应蛋白，AIS患者梗死体积及卒中严重程度与血清中hs-CRP的表达水平呈正相关关系，hs-CRP在重型卒中组血清中的表达水平显著高于同时间点轻型卒中患者[13]。本研究发现，D组血清hs-CRP水平低于其他三组，表明联合使用丁苯酞治疗可显著降低AIS患者的血清hs-CRP水平。

现在，Hcy已经被认为是脑卒中的一个危险因素，其主要通过损伤血管平滑肌细胞和内皮细胞，激活凝血酶原，增强血小板的黏附聚集能力和组织因子的活性，进而导致血管内血栓形成。此外，研究发现，Hcy可以促进动脉斑块的形成，而动脉粥样硬化恰恰是脑卒中的主要危险因素之一。本研究发现，D组血清Hcy水平低于其他三组，表明联合使用丁苯酞治疗可显著降低AIS患者的血清Hcy水平。