尼可地尔治疗冠心病合并2型糖尿病疗效的Meta分析

高香，韩晓真，沈丁丁，王锡岭，李志玲 潍坊医学院附属潍坊市人民医院保健一科，山东潍坊261041

尼可地尔是尼克酰胺硝酸盐类衍生物，其作用机制有激活ATP敏感性钾通道、抗氧化应激、提供一氧化氮等[1]。研究表明，尼可地尔可以降低心绞痛患者的全因死亡和主要心血管事件风险，改善长期预后[2,3]。尼可地尔及硝酸酯类药物都是缓解心绞痛的常用药物，各国对两种药物的推荐级别有差异[4]。有研究报道尼可地尔治疗冠心病合并2型糖尿病患者经皮冠状动脉介入(PCI)术后心绞痛的疗效优于硝酸酯类药物[5～7]，但是由于这些研究样本量少，在其疗效、安全性及不良反应发生率方面仍有争议，需进一步大样本的临床研究证实。有关尼可地尔对血糖影响的报道研究结论不一致，有研究报道尼可地尔不影响胰岛β细胞功能，但是可引起胰岛素抵抗[8]，从而对血糖产生影响。另有文献报道尼可地尔与糖尿病的发生率升高无相关性[9]。本文应用Meta分析的方法，对尼可地尔治疗冠心病合并2型糖尿病患者的疗效进行研究，旨在进一步明确尼可地尔对合并2型糖尿病的冠心病患者的疗效及是否对血糖产生影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：临床随机对照试验；②研究对象：入选患者均符合1979年WHO冠心病心绞痛诊断标准及2012年国际糖尿病联盟2型糖尿病诊断标准；③干预措施：尼可地尔组为常规治疗的基础上加用尼可地尔治疗；对照组为常规治疗基础上加用硝酸酯类(硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯)药物治疗或者安慰剂治疗；④结局指标：临床有效性、心电图改善情况、不良反应及血糖情况。

1.1.2 排除标准 ①非随机对照试验；②研究对象非人类；③尼可地尔联合硝酸酯类药物治疗心绞痛的研究；④研究数据描述不清、数据不全、数据有误；⑤重复文献；⑥无法获取文献全文；⑦非中英文文献。

1.2 检索策略 检索数据库包括Pubmed、EMbase、Cochrane、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库，检索时间截至2019年7月1日。检索词包括：中文为“尼可地尔 or 喜迈格”，“冠心病 or 心绞痛”，“糖尿病 or 2型糖尿病”；英文为“nicorandil or Sigmart”，“coronary heart disease or angina”，“diabetes or type 2 diabetes”。文献语种限定为中英文。

1.3 数据提取 两位参与人员分别独立提取文献信息，内容包括研究者、论文发表时间、研究设计类型、对照组与尼可地尔组的基线情况、相关干预措施、观察指标、随访时间等。对于信息不完整或有疑义的研究，通过电话或者E-mail联系研究的原作者获取相关数据。数据的提取由2名研究人员独立完成，之后进行核对，遇到分歧问题通过协商解决。

1.4 质量评价 采用Jadad 5分量表，内容包括是否为随机研究(2分)，是否双盲(2分)，有无退出和失访的处理(1分)。界定3分以上的研究为高质量研究。

1.5 统计学方法 应用Revmann5.3软件进行Meta分析。根据各研究间异质性检验的结果选用数据合并方法，具体如下：①各研究间无统计学异质性，则采用Mantel-Haenszel固定效应模型；②各研究间有统计学异质性，则采用Dersimonian-Laird随机效应模型[10]。各研究间异质性较大时，则进一步行敏感性分析。敏感性分析通过改变Meta分析的模型及逐篇排除文献实现。若两组异质性过大或无法找到数据来源时，则采用描述性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 最初检索出相关文献54篇，通过题目及摘要排除文献39篇，其中动物类文献15篇、非病例对照研究17篇、综述类文献5篇、非中英文文献1篇、病例报道1篇，通过进一步阅读原文，排除6篇，其中3篇为健康对照，其余1篇为数据描述不清，2篇治疗药物为尼可地尔联合其他药物。最终有9篇文献[5,6,11～17]入选此研究。

2.2 纳入研究的基本情况 基线资料主要包括性别、年龄、病程等情况，纳入的9篇文献中均有基线资料的详细描述，尼可地尔组与对照组比较在实验前差异均无统计学意义。对纳入的9个研究通过Jadad量表进行质量评价，9个研究均提及随机化分组，其中5个研究提及随机化方法，余4个研究未提及随机化方法，所有的研究均未提及双盲，仅有1个研究提及退出，余8个研究均未提及退出或失访。各纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛改善情况 8个研究[5,6,11～14,16～17]对尼可地尔组与对照组的心绞痛改善情况进行了研究，8个研究间均无异质性(P=1，I2=0)，应用固定效应模型分析，发现尼可地尔组与对照组相比其心绞痛改善情况更佳[OR=3.05，95%CI(2.08～4.48)]，见图1。

图1 尼可地尔组与对照组心绞痛改善情况比较

2.3.2 心电图改善情况 5个研究[5,11,12,14,17]对尼可地尔组与对照组的心电图改善情况进行了研究，5个研究间均无异质性(P=0.95，I2=0)，Meta分析发现尼可地尔组对心电图的改善情况更佳[OR=2.73，95%CI(1.75～4.25)]，见图2。

图2 尼可地尔组与对照组心电图改善情况比较

2.3.3 头痛发生情况 8个研究[5,6,11～15,17]对尼可地尔组与对照组引起的头痛情况进行了研究，各研究间均无异质性(P=0.90，I2=0)，Meta分析发现尼可地尔组引起的头痛症状较对照组少[OR=0.36，95%CI(0.23～0.57)]，见图3。

图3 尼可地尔组与对照组头痛情况比较

2.3.4 对血糖的影响 另有4项研究[11,13,14,17]对尼可地尔组与对照组间的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白进行了研究，研究间均无异质性(P=0.86，I2=0)，Meta分析发现尼可地尔组与对照组比较，其空腹血糖、餐后2 h血糖与糖化血红蛋白差异均无统计学意义，见图4～6。

图4 尼可地尔组与对照组空腹血糖情况比较

图5 尼可地尔组与对照组餐后2 h血糖情况比较

图6 尼可地尔组与对照组糖化血红蛋白情况比较

2.4 敏感性分析 改变Meta分析的模型，发现应用随机效应模型时，尼可地尔组心绞痛改善情况更佳，心电图改善情况更佳，头痛症状发生更少，尼可地尔组与对照组空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白情况差异无统计学意义，与固定效应模型结果一致。逐篇排除文献后发现分析结果同上。

2.5 偏倚情况 各组研究的发表偏倚漏斗图见图7，可见漏斗图不对称，提示存在发表偏倚。

图7 发表偏倚漏斗图

3 讨论

2型糖尿病患者常伴发有多种并发症，其中心脑血管并发症是引起2型糖尿病患者致死的主要原因之一。临床上冠心病合并2型糖尿病患者的冠状动脉病变往往表现为多支病变并呈弥漫性[18,19]，因此对于冠心病合并2型糖尿病患者进行积极有效的预防治疗具有重要的临床意义。

临床研究表明，尼可地尔可以显著降低心绞痛患者的全因死亡和主要心血管事件风险，改善长期预后[2,3]。曾令文等[7]研究表明，尼可地尔治疗冠心病合并2型糖尿病患者PCI术后心绞痛的疗效优于硝酸酯类药物。刘虹宏等[14]研究表明，在高龄2型糖尿病合并不稳定型心绞痛患者中,尼可地尔的临床疗效优于硝酸酯类药物。本文Meta分析结果显示，尼可地尔组与对照组比较,其在心绞痛发作改善方面及心电图改善方面为佳。

硝酸酯类药物是改善冠状动脉供血的常用药物，但硝酸酯类药物长时间应用会产生耐药性，其临床疗效会降低，并且还易发生头痛、低血压等不良反应[20～22]。刘虹宏等[14]、吴宜鸣等[23]研究均表明，尼可地尔与硝酸酯类药物比较,其头痛症状发生率低。本文Meta分析结果表明，尼可地尔组与对照组比较,其头痛症状发生少，不良反应发生率低。

国外Wasada等[8]研究报道尼可地尔不影响胰岛β细胞功能，但可引起胰岛素抵抗，从而对血糖产生影响。Dunn等[9]研究发现，尼可地尔与2型糖尿病的发生率升高无相关性。姚璐等[24]研究发现，在老年冠心病稳定型心绞痛合并糖尿病患者中应用尼可地尔对血糖无影响。本文Meta分析结果发现，尼可地尔组与对照组比较,对空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白的影响均无统计学差异，提示尼可地尔对血糖无影响，可安全用于2型糖尿病患者。

敏感性分析结果发现，尼可地尔组与对照组比较,其临床疗效、不良反应及对血糖的影响应用固定效应模型和随机效应模型有很好的一致性，逐篇排除文献后结果未有改变，提示上述研究结论真实。我们对本研究进行评估发现存在发表偏倚，其原因可能在于阴性结果的文章未发表，对Meta分析结果有一定影响。本研究其他不足之处有以下几个方面：检索语言限制是中、英文文献，因此可能存在语言偏倚；纳入的各研究样本量偏小，结局指标合并样本量偏小，可能导致结果偏倚；虽然大部分入选研究采用了随机并提及了随机方法，但是未有研究使用分配隐藏及盲法，因此可能存在高偏倚风险。

总之，本研究采用Meta分析发现，尼可地尔对冠心病合并2型糖尿病患者的临床疗效更佳，头痛症状发生率更低，并且对血糖无影响，可安全用于冠心病合并2型糖尿病患者。但今后仍需多中心、大样本、同质性的病例对照研究进一步验证。