卡贝缩宫素和缩宫素预防择期剖宫产术产后出血有效性和安全性的Meta分析

林凌 马春梅 颜涛玲

【摘要】 目的：比较卡贝缩宫素和缩宫素预防择期剖宫产术产后出血的疗效和安全性。方法：网络检索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、OVID、CNKI、万方数据库和维普数据库的相关随机对照研究，检索时间范围均为建库至2019年4月。结果：卡贝缩宫素组额外缩宫剂使用率低于缩宫素组，差异有统计学意义[RR=0.64，95%CI（0.51，0.80），P=0.000 1]。两组产后出血率比较差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI（0.51，1.77），P=0.72];两组产后24 h血红蛋白下降量比较差异无统计学意义[MD=-0.05，95%CI（-0.17，0.07），P=0.95];两组恶心、呕吐发生率比较差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI（0.72，1.09），P=0.26]。两组面部潮红、头痛、头晕、低血压、腹痛等不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：卡贝缩宫素对择期剖宫产术产后出血的预防效果优于缩宫素，且不增加不良反应发生。

【关键词】 卡贝缩宫素 缩宫素 择期剖宫产 产后出血 Meta分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）27-000-05

[Abstract] Objective： To compare the efficacy and safety of Cabbie Oxytocin and Oxytocin in preventing postpartum hemorrhage after elective cesarean section. Method： The relevant randomized controlled studies in PubMed， Cochrane Library， EMBASE， OVID， CNKI， Wanfang database and Weipu database were searched online， and the retrieval time range was from establishment of the database to April 2019. Result： The utilization rate of additional contractile agent in the Cabbie Oxytocin group was lower than that in the Oxytocin group， and the difference was statistically significant [RR=0.64， 95%CI （0.51， 0.80）， P=0.000 1]. There was no statistically significant difference in the rates of postpartum hemorrhage between the two groups [RR=0.88， 95%CI （0.51， 1.77）， P=0.72]， there was no statistically significant difference in hemoglobin decrease 24 h after delivery between the two groups [MD=-0.05， 95%CI （-0.17， 0.07）， P=0.95]， there was no statistically significant difference in the incidence of nausea and vomiting between the two groups [RR=0.88， 95%CI （0.72， 1.09）， P=0.26]. There were no significant difference in facial flushing， headache， dizziness， hypotension， stomachache between two groups （P>0.05）. Conclusion： Current evidence shows that Cabbie Oxytocin is superior to Oxytocin in the prevention of postpartum hemorrhage after elective cesarean section， without increasing the adverse effects.

[Key words] Cabbie Oxytocin Oxytocin Selective caesarean Postpartum haemorrhage Meta analysis

First-authors address： The Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen 361021， China

產后出血（postpartum hemorrhage，PPH）是世界范围内产妇死亡主要原因[1]，是发展中国家产妇死亡的首要原因[2]。其中约70%的病因为子宫收缩乏力[3]。缩宫素是全球最常用的子宫收缩剂，而且近几年Cochrane系统分析显示缩宫素在治疗PPH方面是有效的[4-5]。然而，缩宫素在预防PPH方面并不是那么绝对，往往需要追加其他子宫收缩药物，在剖宫产手术中需要追加子宫收缩药物的比例可高达27%[6]。目前根据英国国家医疗服务体系（NHS）统计，2017年和2018年，英格兰12%～13%分娩是通过择期剖宫产完成的，而我国在JAMA上发表的文章显示2014年中国剖宫产率为34.9%[7]，而随着二孩政策放开择期剖宫产率仍将保持在较高水平。

卡贝缩宫素是一种新型长效的合成的催产素，具有子宫收缩剂的特性。静脉注射后，2 min内产生强直性子宫收缩，持续约6 min，然后有节奏地收缩60 min。若采用肌肉注射卡贝缩宫素，强直性宫缩可延长至约11 min，而节律性宫缩则持续120 min[8]。在剖宫产手术中，诸多研究也已证明卡贝缩宫素在术后止血及术后需要额外子宫收缩药物方面优于缩宫素[6，9-10]。然而，诸多研究卡贝缩宫素在降低产后出血发生率优势的荟萃分析结果并不一致[11-12]。此外，这些荟萃分析研究对象为急诊剖宫产和择期剖宫产混合人群，然而前者具有更高的PPH风险，增加了产后出血结局评估的异质性，而且这些综述也没有进行相关亚组分析。

因此本文的目的是采用Cochrane系统评价的方法比较卡贝缩宫素和缩宫素在预防择期剖宫产术产后出血的有效性及安全性，对纳入文献进行相关的系统评价，从而为临床上的使用提供有力的依据，具体如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验组;（2）受试者类型：择期行子宫下段横切口剖宫产术分娩的孕妇;（3）干预措施类型：试验组采用卡贝缩宫素预防产后出血;对照组采用缩宫素预防产后出血;卡贝缩宫素组和缩宫素组均为初始使用，剂量、用法不限;（4）麻醉方式：椎管内麻醉;（5）干预时机：胎儿娩出后或者胎盘娩出后;（6）结局指标类型：额外缩宫剂使用率、产后出血率、产后24 h血红蛋白下降量及副作用。

1.2 排除标准

（1）急诊剖宫产的孕产妇;（2）未行卡贝缩宫素和缩宫素对照试验;（3）干预措施给药时间不一致;（4）组间基线明显不平衡或观察对象组间差异大;（5）剔除针对同一研究人群发表的多个文献或者重复发表的，只选择其中质量最好的或样本量最大的;（6）全麻手术;（7）经典子宫切口手术;（8）前置胎盘、产前出血、妊娠合并心脏病、慢性高血压、糖尿病、心肝肾疾病;（9）系统综述、会议摘要、信件形式。

1.3 检索策略

计算机检索以“卡贝缩宫素”和“缩宫素”为干预措施、预防剖宫产术产后出血的RCT。检索年限从建库至2019年4月。检索外文数据库：Cochrane Library、PubMed、EMBASE、OVID;检索中文数据库：中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台（VIP）。英文检索词：Carbetocin、Oxytocin、Caesarean、Postpartum haemorrhage、Randomized Controlled Trial（RCT）。中文檢索词：卡贝缩宫素、缩宫素、剖宫产、产后出血、随机对照试验。

1.4 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价

由两位评价员独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：（1）纳入研究的基本信息，包括原始研究题目、原始研究出处、第一作者、发表时间等;（2）研究对象，即试验组与对照组患者基线特征，包括各组人数、人口学信息、研究地点、孕周、合并产后出血危险因素等;（3）干预措施的具体细节;（4）方法学部分，包括研究涉及方案、研究期限、随机方案的产生、随机分配的隐藏、盲法及其他偏倚;（5）结局指标和结果测量数据，如结局指标单位不一致，则换算成统一单位，如结果的数据格式不一致，则记录原始数据，待数据分析时行数据转化。纳入RCT的偏倚风险采用Cochrane手册（Version 6，2019）针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价，由两名评价者独立进行，两人意见不一致时通过讨论解决或征求第三方意见。

1.5 统计学处理

统计分析采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3版软件。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%CI为疗效分析统计量;计量资料使用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）及其95% CI表达。若每一试验中使用同一种标准方法测量，则采用加权均数差来表述效应量;但当各个试验使用不同测量工具或用不同的测量单位时则采用标准化均数差来描述效应量。纳入研究结果间的异质性采用字2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的结果采用森林图（funnel plot）表示：一条短横线代表一个试验结果的CI，位于横线中部的小方块代表效应量。CI是指效应量的真值可能存在的范围，反映结果的精确性。横线越短，说明样本含量越大，结果越精确可靠;反之，横线越长，说明样本含量越小，结论欠精确可靠;中线代表OR=1或WMD=0，最下方的菱形符号代表所纳入全部试验进行Meta分析的合并结果;短横线或菱形符号若与中线接触或相交表示差异无统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

初检出英文文献46篇，中文文献96篇，经过逐层筛选后，最终纳入7个RCT，均为英文文献，共计纳入1 408例患者。

2.2 纳入研究的一般特征与偏倚风险评价结果

7篇英文文献[6，9-10，13-16]，发表年限：1998-2018年。5个研究为双臂研究（卡贝缩宫素+缩宫素）[6，13-16]，2个研究为三臂研究（卡贝缩宫素+缩宫素+米索前列醇、卡贝缩宫素+缩宫素+Placebo）[9-10]。共有1 408例择期剖宫产孕妇，卡贝缩宫素组707例，缩宫素组701例。采用计数资料来描述额外宫缩剂使用率、产后出血率、不良反应;采用计量资料描述产后24 h血红蛋白下降量。本研究纳入的7个研究除了Boucher等[16]发表于1998年的研究未提及随机序列产生方法，其余6篇文献均为计算机生成随机序列;除Moertl等[14]研究未提及分配隐藏方法，其余6个研究均提及分配隐藏方法，所有研究均提及“双盲”并明确如何实施盲法，其中1999年和2016年研究采取“三盲”;除了2011年这篇存在不完整数据，其余研究数据均完整，无选择性报告。纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果见图1和表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 额外宫缩剂使用率 共纳入6个RCT，包括1 352例患者[6，9-10，13，15-16]。固定效应模型Meta分析结果显示，卡贝缩宫素组额外缩宫剂使用率低于缩宫素组，差异有统计学意义[RR=0.64，95%CI（0.51，0.80），P=0.000 1]，见图2。

2.3.2 产后出血率 共纳入3个RCT，包括1 184例患者[6，9-10]。因异质性的检验结果为（I2=0%），所以采用固定效应模式，Meta分析结果显示，两组产后出血率比较差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI（0.51，1.77），P=0.72]，见图3。

2.3.3 产后24 h血红蛋白下降量 共纳入4个RCT，包含1 117例患者[6，10，14-15]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组产后24 h血红蛋白下降量比较差异无统计学意义[MD=-0.05，95%CI（-0.17，0.07），P=0.95]，见图4。

2.3.4 不良反应 共纳入5个研究[6，9-10，14-15]，提供了有关产妇恶心、呕吐发生率的信息，包括1 300例患者，使用固定效应模式Meta分析结果显示，两组恶心、呕吐发生率比较差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI（0.72，1.09），P=0.26]，见图5。报告面部潮红的5个[6，10，13-15]，报告頭痛的5个[6，9-10，13-14]，报告头晕的1个[6]，报告低血压的3个[6，13，15]，报告腹痛的3个[6，9-10]。卡贝缩宫素组和缩宫素组上述不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

近几年来，卡贝缩宫素的使用得到越来越多妇产科医师的重视，但与传统经典缩宫类药物缩宫素相比，其有效性和安全性仍存在一些争议。本研究通过分析6个符合纳入标准的RCT证明，在择期剖宫产手术中，与预防性使用缩宫素相比，预防性使用卡贝缩宫素需要额外缩宫类药物的比率更低。此结果与林芝等[17]、Onwochei等[18]所报道的分析结果一致。但前者仅纳入了3篇文献，纳入研究较少;后者纳入了9篇文献，但其将全麻剖宫产手术纳入分析范围，而国内仅将卡贝缩宫素用于选择性硬膜外或腰麻下剖宫产术后预防子宫收缩乏力和产后出血，与国内实际使用情况差距较大，且其中一篇文献分析对象缩宫素与米索前列醇合用，参考意义较小。故本文研究结果弥补上述两个研究的不足，对临床使用卡贝缩宫素的指导意义更大。国内万淑琼等[19]分析了择期剖宫产与急诊剖宫产中卡贝缩宫素对比缩宫素预防产后出血的临床疗效和安全性，结果显示卡贝缩宫素预防产后出血的临床疗效和安全性优于缩宫素。Kalafat等[20]研究有高危因素的择期及急诊剖宫产手术，卡贝缩宫素可以有效减少额外缩宫剂使用及产后输血。结合上述几个研究结果，卡贝缩宫素在减少剖宫产额外使用缩宫剂上优于缩宫素。而本研究的优势在于对已发表文献和未发表数据的系统检索的严谨性，关注单一临床背景，纳入文献质量均较高，Meta分析结果在统计上差异是显著的。

在考量卡贝缩宫素有效性的指标中，产后出血率、产后出血量及产后血红蛋白下降量亦很重要。由于各国研究对产后出血的量定义不一致或者部分研究未统计产后出血率，故本文针对产后出血率的分析仅纳入与我国产后出血指标一致的研究，即胎儿娩出后24 h内出血大于1 000 ml者，这样降低了研究的异质性，但由于纳入研究少，结果可信度降低，纳入的这3篇文献分析结果表明两组产妇之间产后出血率无统计学意义。由于部分研究统计产后2 h出血量，故本文未将产后出血量纳入分析，而Attilakos等[6]统计了188例使用卡贝缩宫素及189例使用缩宫素的剖宫产患者产后24 h出血量，两组结果无统计学意义。而本文共纳入4个研究分析产后24 h血红蛋白下降量，结果亦无统计学意义。分析上述结果，考虑各个研究中大部分是术者决定是否追加缩宫类药物，缩宫素组由于更多地使用了额外的缩宫类药物，可能导致产后出血率、产后出血量及24 h血红蛋白下降量无明显差距。

纳入的研究均对药物副反应进行了分析，包括了恶心、呕吐、头晕、头痛及腹痛等，其发生率在两组间均无统计学差异，未发现卡贝缩宫素安全性劣于缩宫素的证据。本研究针对药物最常见的恶心、呕吐副反应进行了分析，共纳入1 300例患者，Meta分析结果显示两组无显著性差异。而头晕、头痛、腹痛等副反应，因纳入研究较少，未纳入统计分析。但通过阅读文献发现，近年来国外研究者针对缩宫素类药物对循环系统指标包括无创血压、脉搏等的影响进行的研究逐年增多，这可作为进一步研究卡贝缩宫素的研究方向。

此次Meta分析纳入的研究均无经济学方面的数据，而目前国内卡贝缩宫素的售价仍明显高于缩宫素，故卡贝缩宫素的性价比本文未进行分析，但根据Nelson等[21]研究结果，卡贝缩宫素似乎能够提供更优的临床效果并减少经济支出。

本研究也存在一些局限性：如（1）纳入研究均为国外学者完成，故研究结果用于指导国内临床实践存在一定偏差，有待纳入国内高水平RCT以进一步提高结果可信度;（2）由于纳入文献的研究者对不同类型不良反应的认知不完全一致，可能导致对某些主观性较强的不良反应的记录存在偏倚。

参考文献

[1] Say L，Chou D，Gemmill A，et al.Global causes of maternal death： a WHO systematic analysis[J].Lancet Glob Health，2014，2（6）：e323-e333.

[2]刘兴会.产后出血预防与处理指南（2014）[J].中华妇产科杂志，2014，49（9）：641-646.

[3] Anderson J M，Etches D.Prevention and management of postpartum hemorrhage[J].Am Fam Physician，2007，75（6）：875-882.

[4] Westhoff G，Cotter A M，Tolosa J E.Prophylactic oxytocin for the third stage of labour to prevent postpartum haemorrhage[J].Cochrane Database Syst Rev，2013（10）：CD001808.

[5] Mousa H A，Blum J，Abou E S G，et al.Treatment for primary postpartum haemorrhage[J]. Cochrane Database Syst Rev，2014（2）：CD003249.

[6] Attilakos G，Psaroudakis D，Ash J，et al.Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum haemorrhage following caesarean section： the results of a double-blind randomised trial[J].BJOG，2010，117（8）：929-936.

[7] Li H T，Luo S S，Trasande L，et al.Geographic Variations and Temporal Trends in Cesarean Delivery Rates in China，2008-2014[J].JAMA，2017，317（1）：69-76.

[8] Chong Y S，Su L L，Arulkumaran S，et al.Current strategies for the prevention of postpartum haemorrhage in the third stage of labour[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2004，16（2）：143-150.

[9] Elbohoty A E，Mohammed W E，Sweed M，et al.Randomized controlled trial comparing carbetocin， misoprostol，and oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage following an elective cesarean delivery[J].Int J Gynaecol Obstet，2016，134（3）：324-328.

[10] Dansereau J，Joshi A K，Helewa M E，et al.Double-blind comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony after cesarean section[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，1999，180（3 Pt 1）：670-676.

[11] Su L L，Chong Y S，Samuel M，et al.Carbetocin for preventing postpartum haemorrhage[J].Cochrane Database Syst Rev，2012（2）：CD005457.

[12] Gallos I，Williams H，Price M，et al.Uterotonic drugs to prevent postpartum haemorrhage： a network meta-analysis[J].Health Technol Assess，2019，23（9）：1-356.

[13] Rosseland L A，Hauge T H，Grindheim G，et al.Changes in blood pressure and cardiac output during cesarean delivery： the effects of oxytocin and carbetocin compared with placebo[J].Anesthesiology，2013，119（3）：541-551.

[14] Moertl M G，Friedrich S，Kraschl J，et al.Haemodynamic effects of carbetocin and oxytocin given as intravenous bolus on women undergoing caesarean delivery： a randomised trial[J].BJOG，2011，118（11）：1349-1356.

[15] Mannaerts D，Van der Veeken L，Coppejans H，et al. Adverse Effects of Carbetocin versus Oxytocin in the Prevention of Postpartum Haemorrhage after Caesarean Section： A Randomized Controlled Trial[J].Journal of Pregnancy，2018：10.1155/2018/1374150.

[16] Boucher M，Horbay G L，Griffin P，et al.Double-blind， randomized comparison of the effect of carbetocin and oxytocin on intraoperative blood loss and uterine tone of patients undergoing cesarean section[J].Journal of Perinatology： Official Journal of the California Perinatal Association，1998，18（3）：202-207.

[17]林芝，潘勉.卡貝缩宫素预测选择性剖宫产产后出血的荟萃分析[J].中国医药指南，2017，15（31）：88-90.

[18] Onwochei D N，Van Ross J，Singh P M，et al.Carbetocin reduces the need for additional uterotonics in elective caesarean delivery： a systematic review， meta-analysis and trial sequential analysis of randomised controlled trials[J].Int J Obstet Anesth，2019，40：14-23.

[19]万淑琼，潘春燕，尹红章，等.卡贝缩宫素对比缩宫素预防剖宫产后出血有效性及安全性的Meta-分析[J].药物评价研究，2018，41（8）：1504-1511.

[20] Kalafat E，Gokce A，OBrien P，et al.Efficacy of carbetocin in the prevention of postpartum hemorrhage： a systematic review and Bayesian meta-analysis of randomized trials[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2019：10.1080/14767058.2019.1664463.

[21] van der Nelson H A，Draycott T，Siassakos D，et al.Carbetocin versus oxytocin for prevention of post-partum haemorrhage at caesarean section in the United Kingdom： An economic impact analysis[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2017，210：286-291.

（收稿日期：2020-08-06） （本文编辑：马竹君）