咪喹莫特联合普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效探讨

王 瑜，苗 方，孙俊平，杨 光

（1.菏泽医学专科学校药学与检验系，山东 菏泽，274000；2.菏泽医学专科学校山东省菏泽市 274000；3.菏泽学院门诊部山东省菏泽市 274000；4.菏泽医专附属医院，山东 菏泽，274000）

血管瘤是婴幼儿常见的皮肤良性肿瘤，是由于血管内皮细胞异常增殖导致，女性多发。在儿童的不同时期发病率也有所不同，在新生儿中发病率约为1.5%～3%，1岁内婴儿约为10%。就发病部位而言，全身均可发病，头颈部发病最多，其次是躯干和四肢。该病有自限性特点，生长周期分为增殖期、消退期和消退完成期。多发生于婴儿出生后1个月内，经历数月至1年是时间进入增殖期，之后进入消退期，多数患儿在5～7岁左右消退。但消退持续时间太长，常影响患儿的容貌及心理健康，还有可能遗留外观畸形。所以在发病早期应积极干预。治疗方法包括手术切除、冷冻治疗、激光治疗、注射治疗、口服及外用药物等。本研究探讨外用药物咪喹莫特联合口服药物普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年3月至2019年11月我校附属医院收治的98例婴幼儿血管瘤患儿的临床资料，按照不同的治疗方案进行分析，即对照组和观察组，每组49例患者。纳入标准：患儿有血管瘤病史；临床表现：①增殖期为苍白色斑，之后有白细血管扩张情况出现，且有晕状发白区域环绕；②消退期瘤体增长速度较慢，病变部位为暗灰色，且瘤体体积缩小，③消退期出现毛细血管扩张、皮肤过多、瘢痕等。患儿经超声和MRI等检查确诊，其中超声显示病灶为止皮下有低回声团，边界清晰且边缘、形态规则，有不均匀内部回声，可见细管状无回声，CDFI有丰富血流信号，PW有动、静脉血流频谱。MRI中,SET1WI显示，出现不均匀或者均匀等信号，SET1WI、SET2WI为高信号，病灶显示粗细不同的引流静脉。排除标准：①合并其他脉管畸形患儿；②近一个月内进行过其他方案治疗患儿；③对本次研究所用药物过敏患儿；④不配合本研究患儿。对照组男14例，女35例；年龄22天～11个月，平均（6.7±2.2）个月；发病部位：头颈部22例，躯干15例，四肢12例；平均瘤体表面为 2.3cm×3.6cm。观察组男16例，女33例；年龄27天～12个月，平均（6.8±2.1）个月；发病部位：头颈部20例，躯干16例，四肢13例；平均瘤体表面为2.4cm×3.8cm。两组临床资料无差异，有可比性。

1.2 方 法

对照组使用盐酸普萘洛尔片（山西云鹏制药有限公司，批准文号：国药准字H14020768，10mg/片）治疗，餐后服用，初始剂量为 0.5mg/（kg·d），分3次服用，服药后监测患儿生命体征和血糖水平，生命体征和血糖无异常后，每3～4天剂量加倍一次，最大剂量为2.0mg/（kg·d），以后维持剂量2.0mg/（kg·d）服药。

观察组在对照组基础上联合使用咪喹莫特乳膏（湖北科益药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20040285，0.15g:3g），睡前涂抹用药，涂抹前清洁血管瘤处皮肤。每1g乳膏涂 80cm2皮肤，均匀涂抹一薄层于患处，轻柔按摩至药物吸收，保留6～10小时，用药部位勿封包。6～10小时后，用清水洗去药物。每周连用5天，停用2天。出院后2周后复查，之后1个月复查一次，观察患儿的精神状态、饮食等，并记录瘤体大小。6个月为1个疗程。服药时间达6个月的患儿即可停药，服药时间不足6个月，但血管瘤体消退者也可停药。停药时要逐渐减量，在至少2周内逐渐减量，避免盐酸普萘洛尔片的反跳作用。

1.3 观察指标

①治疗结束后，评价两组患儿的疗效；②比较两组患儿的不良反应。

1.4 疗效判定标准[1]

采用Achauer等提出的标准判定疗效，I级：血管瘤瘤体缩小不超过25%；Ⅱ级：血管瘤瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级：血管瘤瘤体缩小51%～75%；Ⅳ级：瘤体缩小＞75%。总有效率=（Ⅲ级例数+Ⅳ级例数）/总例数×100%。

1.5 统计学处理

采用统计软件SPSS21.0分析本研究数据，计数资料用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义[2]。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1：两组疗效比较[n（%）]

2.2 两组患儿不良反应比较

对照组发生不良反应11例（22.4%），其中睡眠不安4例，腹泻5例，四肢发冷2例。观察组发生不良反应17例（34.7%），其中腹泻6例，局部红斑11例；腹泻、红斑停药1周左右消退，之后继续用药无红斑、腹泻发生。不良反应均轻微。两组患儿不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=1.800，P＞0.05）。

3 讨论

多数血管瘤患儿不需采取治疗，等待消退即可。但是在增殖期内，瘤体可能出现溃疡等而遗留瘢痕，消退后导致皮肤松弛，影响患儿美观。少数患儿瘤体发展迅速，出现感染、坏死，继发畸形，出现功能障碍。目前的临床治疗方法安全、有效，不主张等待瘤体消退，而是根据血管瘤生长部位、深浅、大小等，给予相应的处理。理想的方法是既可促进血管瘤消退，又不影响儿的外貌及功能，同时还可降低不良反应的发生[3]。

血管瘤根据发生部位的深度不同分为浅表型、深部型及混合型。其中，深部型及混合型婴幼儿血管瘤使用局部外用药物治疗效果欠佳，而使用激光、手术治疗效果显著。浅表型婴幼儿血管瘤主要以局部外用药物治疗为主。。本研究使用β受体阻断剂普萘洛尔联合外用药物咪喹莫特治疗浅表型婴幼儿血管瘤。

Léauté-Labrèze等人于2008年首次使用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，并取得较好效果，之后一系列相关研究也证实了普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的效果，普萘洛尔逐渐成为治疗血管瘤患儿的一线药物[5-6]。普萘洛尔属于非选择性β肾上腺素受体阻断剂，其治疗血管瘤的机制尚不清楚，可能包括：①促进血管收缩，从而使瘤体颜色变浅，质地变软；②下调血管瘤增殖因子成纤维细胞生长因子（bFGF）和血管内皮生长因子的表达，抑制瘤体新血管生成；③促进毛细血管凋亡；④抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及人脑微血管内皮细胞的表达，影响血管形成等。虽然普萘洛尔疗效确切，但用于婴幼儿血管瘤时，应掌握剂量[7]。临床主要采用低剂量[＜2.0mg/（kg·d）]给药，且初次使用由小剂量开始，一般为最大剂量的1/3，逐渐增加剂量，可减少不良反应。并且治疗前，应详细询问病史，进行各项检查，确保心肺功能正常后，方可给药[8-9]。给药后要监测患儿生命体征及血糖水平，确保患儿可耐受。口服普萘洛尔，起效较快，早期作用比较明显，后期较慢[10]。

咪喹莫特属于免疫调节药物，2002年，Martinez等[11]首次使用咪喹莫特治疗婴幼儿血管瘤，取得良好的疗效，之后有许多学者使用5%咪喹莫特涂抹治疗婴幼儿血管瘤，取得明显疗效[11-12]。作用机制可能包括以下方面：诱导 IFN-α、TNF-α，IL-10、IL-12等多种细胞因子生成，刺激机体产生对肿瘤细胞的免疫应答，抑制血管瘤新血管生成，促进肿瘤细胞的凋亡；促进TIMP-1等血管生成抑制因子的表达，抑制bFGF、MMP-9的表达。尤其适用于治疗中、小型血管瘤。研究表明，咪喹莫特治疗婴幼儿血管瘤起效较慢，临床上一般用药4周后显效，持续至16～24周。马刚[13]使用5%咪喹莫特外用治疗婴幼儿血管瘤，结果显示，浅表型血管瘤的治疗总有效率明显高于深部型，表明5%咪喹莫特适用于浅表型血管瘤。

本研究选取的婴幼儿血管瘤均属于浅表型，均处于增殖期，可保证先抑制肿瘤细胞的发展，再加速瘤体消退[14]。本研究结果显示，观察组的总有效率为93.9%，高于对照组的75.5%（P＜0.05）。表明咪喹莫特联合普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床疗效较单纯口服普萘洛尔显著，分析原因可能是咪喹莫特与普萘洛尔的作用机制和起效时间不同，可协同作用，增强临床效果[15]。

在使用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤时，出现的不良反应主要包括腹泻、低血压、低血糖、嗜睡、梦魇、四肢冰冷等，不良反应一般较少，多见于高剂量[＞2.0mg/（kg·d）]使用的情况下。本研究中，对照组患儿出现了睡眠不安、腹泻、四肢发冷不良反应，其中腹泻停药后消失，再次服药后没有出现。对照组不良反应发生率为22.4%，观察组不良反应发生率为34.7%，不良反应均轻微。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。表明咪喹莫特没有增加不良反应[16]。

咪喹莫特除了可以治疗婴幼儿血管瘤外，也长用于治疗癌前病变和皮肤肿瘤疾病，如皮肤T细胞淋巴瘤、乳房外Paget病、基底细胞癌、黑素细胞瘤、鳞状细胞癌、女阴上皮内新生物、日光性角化病、鲍温病等。但是该药物不适合以下几类患者：赋形剂或者咪喹莫特过敏患者；肛门、直肠、子宫颈、阴道、尿道HPV感染患者。此外该药物尽量避免外科治疗后立即使用，避免和其它治疗外生殖器疣药物联合应用。以往普萘洛尔常用于治疗心律失常、心绞痛、心绞痛、高血压、嗜铬细胞瘤术前等，随着临床研究的不断深入，该药物逐渐用于治疗婴幼儿血管瘤。该药物禁止用于敏性鼻炎、哮喘、低血压症、重度房室传导阻滞、窦性心动过缓、心源性休克、心率异常患者。

综上所述，咪喹莫特联合普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床疗效显著，且未增加不良反应。