腹腔镜联合胆道镜保胆取石术后结石复发危险因素的Meta分析

林圣哲， 李 戈， 陈江枝， 蔡欣然， 陈燕凌

胆囊结石(胆石症)是临床上的常见病、多发病。腹腔镜联合胆道镜保胆取石术(laparoscopic choledochoscopy assisted removal of cholecyscithiasis, LRCL)作为治疗胆石症的重要术式之一，在临床上已得到广泛采用。尽管LRCL这一术式得到不断改进与发展，但其术后仍存在较高的胆结石复发率，影响术后复发的原因目前仍未完全清楚。为分析LRCL后胆石症复发的相关危险因素，笔者收集现有的国内外相关文献，通过合并数据以扩大样本量，进行荟萃分析(Meta分析)，综合评价影响结石复发的危险因素，以期对LRCL术后胆石症复发的预防及保胆手术适应证的确立提供理论依据。

1 对象与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 (1)所有关于LRCL后结石复发的危险因素研究的一级文献，参照文献质量评价量表Newcastle-Ottawa Scale(NOS)的评价标准并评价纳入研究的方法学质量，5分以上纳入研究。(2)对胆囊结石复发和未复发的因素进行比较。(3)文献分析资料完整，结构设计完整，各研究采用的方法类似，患者纳入和排除的标准类似。(4)有明确的样本量，结石复发危险因素及其对应的复发例数。

1.1.2排除标准 (1)重复报告、病例报道、会议论文、论文质量差，报道信息太少等无法利用的文献。(2)非采用腹腔镜联合胆道镜的方法行保胆取石术。(3)文献中未见报道比值比(odd ratio,OR)或从文献中无法推算。(4)不符合纳入标准。

1.2文献检索策略 两位评价员各自对以下数据库进行系统检索：PubMed数据库，Embase数据库，Cochrane图书馆数据库，中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine，CBM)，中国知网，维普数据库，万方数据库的相关文献，并辅以手工检索相关论文及其参考文献。检索时间2008年8月-2018年8月。中文检索关键词：保胆取石术、复发或危险因素；英文检索词：cholecystolithotomy and recurrence or risk factor。

1.3文献数据提取的质量评价 两位研究者独立检索并浏览相关文献，根据纳入及排除标准，提供阅读文献的题目和摘要，初步排除明显不符合纳入标准的文献。对可能符合要求的文献，通过获取全文做进一步评估，排除不符合纳入标准的文献。利用已查到的参考文献进行交叉检索，以获取更多文章，避免遗漏。若两位检索者出现分歧，可通过讨论解决；若讨论未果，可请第三位检索者裁定。若对文献中相关的方法学不明或相关数据缺乏，可通过电子邮件与原作者取得联系，取得全文或相关资料。两位研究者各自就纳入的文献进行数据资料提取，采用NOS评价标准对纳入的文献进行方法学质量评价。NOS总分共9分:0～4分为质量较差的研究，5～9分为质量较好的研究。两位研究者对所检索文献进行独立评分；若出现评价分数不同，则通过讨论或请第三者协商解决。

1.4统计学处理 二项分类资料采用OR合并统计量，连续变量资料采用计数加权均数差(weighted mean difference，WMD)合并统计量。无法定量的数据通过表达予以定性评价。文献变量有明显统计学异质性(P<0.10，I2>50%)时，合并分析采用随机效应模型，否则采用固定效应模型进行分析。所有分析都采用Revman 5.0软件下的Metafor软件包完成(Wolfgang 2010)。计算合并OR及其95% CI，绘制森林图，以P<0.05为差别有统计学意义。发表偏倚采用Egger’s检验。采用漏斗图对发表偏倚进行展示。

2 结 果

2.1文献检索结果 初步检索出596篇文献，其中英文文献33篇，中文文献563篇。通过阅读并分析摘要，排除与本课题无关的文献560篇，剩下36篇文献作进一步评估。通过阅读全文，并根据课题的纳入和排除标准，排除文献24篇，最终纳入12篇文献(1篇英文文献，11篇中文文献)进行Meta分析，均为LRCL后结石复发危险因素的回顾性研究。共有7 214例纳入研究，术后结石复发942例[1-12]，详见表1。

表1 纳入文献的一般特征

2.2复发率和危险因素 文献报道的复发率差别较大(4.5%～42.26%)。最终纳入15个危险因素，包括：胆囊功能异常，胆囊壁厚度，结石多发，胆石症家族史，肥胖(体质量指数body mass index，BMI≥25 kg/m2)，糖尿病，高血压病，高脂血症，油腻饮食，急性胆囊炎发作史，服用熊去氧胆酸，运动，年龄，性别，少数民族。

2.3不同因素对复发率影响的累计效应值与95% CI

若置信区间与0无交叉，表示该因素对复发率有显著影响，否则表示该因素对复发率无显著影响(图1)。

2.4不同因素与结石复发的关系

2.4.1胆结石家族史与胆囊结石复发的关系 8项研究[1,2,5-7,11]对二者的关系进行分析(图2)，各研究之间存在统计学异质性(P=0.01，df=7，I2=68.2%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，有胆结石家族史的患者组复发比例高于无家族史组，差别有统计学意义(OR=1.37，95% CI=0.76～1.98，P<0.01)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显的发表偏倚。

2.4.2胆结石数量与胆囊结石复发的关系 8项研究[1-4,7,8,10,11]对二者的关系进行分析(图3)，各研究之间存在统计学异质性(P=0.00，df=7，I2=75.9%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，胆结石数量≥3个的患者组复发比例高于胆结石数量<3个组，差别有统计学意义(OR=1.11，95% CI：0.31～1.92，P<0.01)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显的发表偏倚。

2.4.3肥胖(BMI≥25 kg/m2)与胆囊结石复发的关系 5项研究[3,5,6,9,11]对二者的关系进行分析(图4)，各研究之间无统计学异质性(P=0.31，df=4，I2=22.6%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，肥胖患者复发比例明显高于体质量正常组，差别有统计学意义(OR=1.04，95% CI：0.61～1.48，P<0.0001)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显的发表偏倚。

2.4.4油腻饮食与结石复发的关系 5项研究[2,5-7, 11]对二者的关系进行分析(图5)，各研究之间存在统计学异质性(P=0.00，df=4，I2=78.4%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，油腻饮食组的复发比例明显高于清淡饮食组，差别有统计学意义(OR=1.41，95% CI：0.45～2.37，P<0.01)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显的发表偏倚。

2.4.5高脂血症与结石复发的关系 3项研究[3,9,11]对二者的关系进行分析(图6)，各研究之间无统计学异质性(P=0.45，df=2，I2=0.0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，高脂血症组中的复发比例明显高于无高脂血症组，差别有统计学意义(OR=1.12，95% CI：0.65～1.58，P<0.001)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显的发表偏倚。

2.4.6服用熊去氧胆酸与结石复发的关系 4项研究[1,4,7, 12]对二者的关系进行分析(图7)，各研究之间无统计学异质性(P=0.15，df=3，I2=39.4%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，服用熊去氧胆酸组患者复发比例明显低于未服用组，差别有统计学意义(OR=-0.85，95% CI：-1.46～-0.24，P<0.01)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显的发表偏倚。

2.4.7其他因素与结石复发的关系 其他各种因素与复发之间关系的合并OR值及95% CI分别为：性别0.13(-0.59,0.86)、糖尿病0.55(-0.97，2.07)、运动0.62(-1.30,0.06)、高血压病0.94(-0.56,2.43)、胆囊壁厚度≥3 mm 1.46(-0.00,2.92)与结石复发无明显联系。胆囊功能异常2.87(1.78，3.95)、少数民族0.65(0.47，0.84)、急性胆囊炎发作史1.41(0.86，1.96)可能是结石复发的危险因素(表2)。

表2 结石复发危险因素的Meta分析及异质性检测结果

2.5模型诊断 针对数据偏倚性的漏斗图及检验表明，漏斗图左右对称(Z=1.545 6，P=0.122 2)，结果受数据偏倚性影响小，结果可靠(图8)。

2.6敏感性分析 采用考察单项研究对总合并效应量的影响来进行敏感性分析。如果敏感性分析前后结果无本质改变，说明Meta分析结果较为可信。若敏感性分析得到明显不同结果，提示结果不可信。本研究对所有危险因素指标进行敏感性分析，结果显示，与之前结果比较，所有因素合并效应量后无实质改变。

3 讨 论

LRCL具有术中创伤小、可保留胆囊生理功能、术后并发症少、术后恢复快等特点，因而安全性好、疗效佳，已经成为胆石症治疗的主要手段之一[13]，但术后胆囊结石复发一直是困扰医患的主要问题。有文献报道，LRCL石术后胆囊结石复发大多数发生在术后5～6年[14]，不同报道之间结石复发率差别较大。早期发表的文章，保胆取石术后结石复发率较高[15]。随着LRCL开展逐渐增多，近几年文献报道复发率为4.5%～25%，但也有报道复发率高达42%[11]。

目前结石复发的机制尚未明确。本研究显示，多发结石、结石家族史、肥胖、油腻饮食、高脂血症是保胆取石术后结石复发的危险因素。通过混合效应模型检验发现，这5个因素对复发率的提高作用相似，差别无统计学意义(QM=0.688 2，df=4，P=0.953)。术后服用熊去氧胆酸可降低结石复发。而胆囊功能异常、有急性胆囊炎发作史、少数民族可能是结石复发的危险因素，但这些因素入选文献较少，故未参与同其他因素比较。性别、年龄、糖尿病、是否运动、胆囊壁厚度等因素与结石复发无明显关系。

进一步分析显示，有胆结石家族史的患者LRCL术后结石复发率是无胆石症阳性家族史患者的15倍，表明胆石症阳性家族史是LRCL术后复发的重要危险因素，这可能与家庭的饮食习惯和膳食成分有关。对于此类患者应慎行LRCL。胆囊结石复发率的高低与术前结石的数量成正比[2]，术前B超检查示多发胆囊结石的患者，其术后结石复发的概率是单枚胆囊结石患者的6.787倍[7]，其原因可能是胆囊结石多发的胆囊中促成核因子较多，术后胆汁成分并未发生改变，故复发风险较高。虽然LRCL是在胆道镜直视下取石，但是胆囊内小的结石易被遗漏，而且由于取多枚结石导致的手术损伤概率增加，引起术后胆囊内膜部分缺如，并形成瘢痕[16]。更有相关研究指出，多发结石患者胆囊壁增厚，胆囊管相对较窄，胆囊功能较差，更易引起胆汁淤积而导致结石复发[6]。本研究显示，肥胖、高脂血症、油腻饮食是结石复发的危险因素。油腻饮食、血脂增高可引起胆汁中脂类水平升高，使胆囊内胆固醇浓度增加，胆固醇过饱和后以固体形式析出，导致胆囊结石形成；且在肥胖症患者体内，羟甲基二酰辅酶的活性增强导致胆固醇的合成增加，可能与胆结石的形成有关[17]。而BMI明显升高的患者，进行保胆手术也会增加术后结石复发率。由此可见，术前减肥有利于降低术后结石复发。

胆结石患者常常存在胆囊功能异常。由于功能异常的胆囊无法有效地将胆汁从胆囊排出，致使胆汁淤积于胆囊，这是胆囊结石的重要成因[17]。有研究表明，排胆分数值降低的胆石症患者进行保胆手术，术后胆石症复发率高[19]。另外，胆囊炎急性发作史也增加了胆囊结石患者术后结石复发的风险。胆囊炎的急性发作导致胆囊壁水肿，胆囊与周围组织粘连，从而引起胆囊的结构与功能发生改变。同时，胆囊炎急性发作也会导致胆囊内胆汁淤积、浓缩并形成微小的结晶与颗粒，最终形成新的结石[20-21]。本研究的Meta分析显示，胆囊功能异常和胆囊炎急性发作史是术后结石复发的危险因素，但由于只纳入2项研究，文献的样本量较少，还有待更大样本量的Meta分析确认。

本研究发现，术后服用熊去氧胆酸可以降低术后结石复发，建议患者术后规律口服熊去氧胆酸以减少结石复发。熊去氧胆酸可能通过以下机制减少术后结石的复发[22]：(1)改变胆汁成分，抑制胆固醇的合成，避免结石形成。(2)溶解胆固醇类结石。(3)促进内源性胆汁酸分泌，拮抗其细胞毒性作用并保护细胞膜。

本研究结果显示，年龄、性别、糖尿病、运动、高血压病、胆囊壁厚度与结石复发无关。尽管高龄患者保胆术后的结石复发率与青年人比较没有明显差别，但高龄患者常伴有高血压病、冠状动脉粥样硬化心脏病等其他基础疾病，为降低手术风险，很多医院把高龄患者作为保胆手术的禁忌证。糖尿病与保胆取石术后结石复发的关系目前还无明确的定论。张惠卿等[9]研究发现，糖尿病是结石复发的危险因素。本研究结果显示，糖尿病与保胆取石术后结石复发无明显关系，但其确切关系仍需通过进一步的研究得以验证。虽然有研究认为，胆囊壁厚度是保胆手术后结石复发因素[23-24]，但本研究结果显示，胆囊壁厚度与保胆取石术后结石复发无明显关系，可能与入组的病例比较少有关。

如何减少和预防结石复发、合理选择保胆适应证是本研究的重点。根据本研究结果，笔者认为，胆囊单发结石、无结石家族史、无肥胖(BMI<25 kg/m2)、胆囊功能正常、无胆囊炎急性发作史、无高脂血症的患者更适合保胆取石术。对于胆囊多发结石、有胆囊结石家族史的患者，应谨慎选择保胆手术，警惕其复发的可能。对于拥有结石复发危险因素的高危人群，可服用利胆药物如熊去氧胆酸以降低复发风险。