2019年国际脑卒中临床诊治几项重要成果解读

吕佩源

2019年，国际上有关脑卒中许多新的研究成果相继出台，本文就该病诊治新进展、新成果予以述评。

1 微出血患者或仍应抗栓预防缺血性卒中

多年来，对于近期发生缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的脑微出血(CMBs)患者而言，是否行抗栓治疗同样困扰着临床医生。

2019年，一项来自英国伦敦大学的研究汇总分析了1996年1月—2018年12月13年的相关结果[1]。最终纳入了38项研究，每项研究均包括至少50例参与者，共涉及20 322例缺血性卒中或TIA患者，累积了超过35 225人·年的资料，随访时间至少为3个月。中位随访时间为1.34年，共记录到189次脑出血以及1 113次脑缺血。研究比较了脑出血和脑缺血两种事件的数量发现：不论微出血的负担或分布如何，脑缺血的发生率总是高于脑出血，在微出血灶超过10个(64, 48～84 vs. 27,17～41/1 000人· 年)，甚至超过20个(73,46～108 vs. 39, 21～67/1 000人·年)时也是如此。因此可见，权衡利弊之后，微出血或许不应成为抗栓预防缺血性卒中的阻碍。

2 脑出血后重启抗血小板仍可降低近半数出血复发风险

尽管人们普遍担心在颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)相关的卒中之后再次开始服用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物可能会增加脑出血复发的风险，但2019年英国学者报告的一项前瞻性随机开放标签RESTART研究却发现结果恰恰相反——其后2年内ICH复发风险降低49% 与患者ICH后重启抗血小板治疗有关[2]。

该研究在2013年5月—2018年5月间，从英国的122家医院招募了537例参与者，525例经脑部CT/MR确诊为出血性卒中，其中97%经过脑部CT确诊，48%经过脑部MR确诊。结果发现，抗血小板治疗组中共出现脑出血复发12例(4.5%)，未接受抗血小板治疗组中脑出血复发却达到了23例(8.6%)，这与人们预想的结果大相径庭——重启抗血小板治疗反而降低49%的脑出血复发风险。

3 磺脲类药物能缩小脑出血周围水肿

磺脲类药物是一个成员众多的大家族，是口服降糖药之一，最早应用糖尿病患者，其主要通过促进胰岛素分泌而发挥作用。近年来，越来越多的证据显示，磺脲类药物既能够减轻血肿周围水肿(perihematomal edema，PHE)，也可以降低缺血性卒中出血转换的几率。

2019年4月，一项来自美国的研究结果发布，其目的在于探讨糖尿病患者既往服用磺脲类药物是否影响原发性脑出血患者的 ICH 体积、PHE体积和出院后结局(如回家、养老院以及死亡)[3]。

研究者回顾性分析2家三级医学中心的所有表现为原发性 ICH 的糖尿病患者。纳入标准包括：(1)正在服用磺脲类药物的糖尿病患者，且入院时行CT扫描发现原发性脑出血者；(2)针对每例患者，皆匹配(入院时间、性别、年龄、血肿部位、使用抗血小板或抗凝药物)2例糖尿病和原发性 ICH 的对照患者。

本项研究共筛查了317例患者，21例服用磺脲类药物患者和42例匹配对照患者符合研究纳入标准。与对照相比，服用磺脲类药物患者的入院 ICH 体积(4 ml vs. 25 ml，P=0.011)、PHE 体积(4 ml vs. 17 ml，P=0.009 5)和 PHE/ICH表面积比(0.28 vs. 0.43，P=0.013)更低，且使用磺脲类药物与更佳的出院后结局有关。

笔者认为，对于合并糖尿病的原发性脑出血患者，服用磺脲类药物预示着更低的 ICH 和 PHE 体积。

4 impACT-24B试验：物理学方法改善预后，具有明显量效关系

曾有研究表明，在临床前急性脑梗死动物模型研究中证实，蝶腭神经节刺激(sphenopalatine ganglion stimulatuion，SPGS)可增加侧支循环、稳定血脑屏障、减少梗死体积。

2019年报道的impACT-24B是一项在18个国家73家中心开展的随机、对照研究，同时满足急性前循环梗死、发病8～24 h、NIHSS评分为7～18分等条件的患者入组研究，将其随机分为翼腭窝神经刺激器放置手术组和假手术组，给予真实刺激或假性刺激5 d,每天4 h。其中真实刺激组按其刺激的强度不同，分为轻度、中度、重度3组。244例受试者给予SPGS，276例受试者给予假性刺激[4]。

90天后改良Rankin量表(mRS)显示，手术组(49.6%)明显优于假手术组(39.9%)(P=0.025 6)；且刺激强度与刺激效果之间存在明显的量效关系(P=0.006)，呈U型曲线分布。并且在最理想的中等强度刺激组(占25%)疗效更为明显。

总而言之，SPGS能够减少急性脑梗死患者皮质梗死体积，改善急性皮质梗死患者的预后，并具有明显的量效关系。

5 STROKE-CARD CARE疾病管理项目：减少新发心血管事件、改善生活质量

来自奥地利专家报道了STROKE-CARD CARE研究新成果，是一项实用性、前瞻性、随机分组、多界面干预研究。

2019年发布的这项研究将急性脑梗死或TIA(ABCD2≥3)的患者按照2∶1的比例随机给予多界面干预项目(STROKE-CARD)或标准治疗[5]。干预组通过“My Stroke Card”电子工具或打印卡片(Battery)：以时间为轴记录患者的危险因素防控，应用表格形式通过不同颜色(红、黄和绿色)把是否已经实现目标值展示出来，一方面提供指南推荐内容和自我教育的材料；另一方面可以了解卒中后并发症等信息，实现卒中后管理。该研究的主要联合终点包括：12个月内的新发心血管事件和血管源性死亡、12个月时的生活质量(EQ-5D-3L)。

共有2 149例患者纳入该项研究：STROKE-CARD组主要终点新发心血管事件和血管源性死亡事件(5.4%)明显低于常规治疗组(8.3%)(HR=0.63, 95%CI0.45～0.88,P=0.007)。STROKE-CARD组12个月时EQ-5D-3L评分为78.3(IQR 68.7～100)，常规治疗组为77.9(IQR 57.3～100)，平均差值+0.4(P<0.001)。研究表明，STROKE-CARD项目(Battery)能够减少急性缺血性卒中和TIA患者的新发心血管事件风险，同时改善生活质量。

6 急性缺血性卒中发病9 h后溶栓或仍可获益

目前溶栓指南推荐在卒中发生后4.5 h之内使用阿替普酶溶栓，2019年有学者检索了2006年1月1日—2019年3月1日期间发表的关于缺血性卒中发生4.5 h后予以阿替普酶或安慰剂治疗或晨起卒中予以阿替普酶或安慰剂治疗，主要是利用CT灌注成像或许能识别出在发病4.5 h后进行溶栓治疗仍能获益的患者，甚至溶栓的时间窗能延长至9 h。

该项研究纳入了3项符合要求的试验：EXTEND研究、ECASS4-EXTEND研究、EPITHET研究的系统回顾和Meta分析[6]。在卒中发病后4.5 h之后通过CT灌注成像评估患者并采用阿替普酶或安慰剂治疗。纳入条件为：(1)可能存在可挽救脑组织的(良性低灌注区、半暗带)；(2)发病4.5 h后的患者。最终共纳入414例患者，其中213例患者接受了阿替普酶溶栓，另外201例患者接受了安慰剂治疗。结果发现：在阿替普酶组中36%(76/211)的患者在3个月时的mRS功能预后评估结果为良好，而在安慰剂组中仅为29%(58/199)。

超时间窗阿替普酶溶栓治疗能够改善经过选择的患者的卒中预后(OR1.86, 95%CI1.15～2.99，P=0.011)。其他结局指标，如mRS评分的改善、死亡风险等也提示超时间窗溶栓的获益，亚组分析显示各种患者大多能从中获益。

需要强调的是，该研究关键环节是使用了自动化的RAPID软件，其可以分析患者的灌注不匹配状态，以确定患者是否存在可挽救的脑组织。低灌—核心梗死不匹配定义为：(1)低灌/核心梗死体积大于1.2；(2)低灌与核心梗死体积差值>10 ml；(3)核心梗死体积<70 ml。

7 ASPECTS 评估脑组织的密度衰减可替代CTP评估核心梗死

近年来被临床广泛应用的阿尔伯塔卒中项目早期CT评分(Alberta stroke project early CT scale, ASPECTS)是所有卒中中心最为普及的评价方法之一[7]。虽然ASPECTS评分存在着评分者间差异明显的问题，有时导致临床医生和神经放射学家评价结果的不一致，但自动化和标准化算法(自动重叠分割ASPECTS区域)的ASPECTS评分可以避免这种主观性的差异，而且操作便捷、同质化，无需考虑体积变数。

2019年，来自德国慕尼黑大学一项研究报告了急性缺血性卒中(AIS)利用自动非增强CT的X射线衰减密度与CT灌注成像诊断的核心梗死的对照研究结果，用于决定取栓治疗选择时间窗[8]。该研究共观察了治疗组(经CT灌注确诊的急性脑卒中患者、且经动脉内取栓治疗)121例和对照组(仅经CT灌注诊断为可疑的急性脑卒中患者)79例患者。在所有检查区域中，rHU值为尾状核、豆状核和岛叶和内囊，脑叶等区域。结果发现，平扫CT测得的X射线衰减区域可以替代在CT灌注中被诊为核心梗死的脑组织，因此认为，该方法可作为急性前循环梗死患者取栓治疗的影像学选择标准之一。

8 利用多模MR/CT灌注影像评估皮质脊髓束损伤程度预测轻型卒中静脉溶栓的获益

轻型卒中一般定义为NIHSS评分≤3分。曾有报道分析加拿大1 092家医院发病2 h到院的29 200例卒中患者发现：许多患者因为病情较轻、或病情快速好转而没有予以静脉溶栓治疗；但其中有28.3%短期预后不良。因此，需要寻找更精准的方法筛选出能从静脉溶栓中获益的轻型卒中患者。

2019年，有学者总结回顾了国际多中心缺血性卒中数据库INSPIRE以及该中心缺血性卒中数据库CIPPIS的2 654例患者数据[9]，最终纳入407例起病4.5 h内行多模MR/CT灌注影像，利用多模MR/CT灌注影像评估皮质脊髓束(CST)的损伤程度，发现其可预测轻型卒中静脉溶栓的获益，该研究采用基线低灌体积<15 ml作为轻型卒中的入组标准。由3位神经影像学专家判断基线低灌和梗死累及CST的情况，并将患者分成3个亚组：(1)基线低灌注累及CST，梗死灶未累及CST；(2)基线低灌注和梗死灶均累及CST；(3)基线低灌注和梗死灶均未累及CST组。定义3个月mRS评分0～1分为预后良好，比较总体和3个亚组接受静脉溶栓治疗与未接受溶栓治疗患者的3个月预后。结果显示：所纳入的407例患者中，243例(59.7%)接受静脉溶栓治疗，164例(40.3%)未接受溶栓治疗。基线NIHSS中位数5.0分，其中312例(76.7%)3个月预后良好，未接受静脉溶栓组3个月预后良好比例低于接受溶栓组(72.0%vs.83.5%)。

进一步亚组分析发现：(1)基线低灌注累及CST，而梗死灶未累及CST组，接受静脉溶栓组3个月预后良好比例高于未接受溶栓组( 75.6% vs. 47.1%，OR=4.096，P=0.045)；(2)基线低灌注和梗死灶均累及CST组，接受静脉溶栓组3个月预后良好比例低于未接受溶栓组( 30.6% vs. 88.9%，OR=0.002，P=0.003)；(3)基线低灌注和梗死灶均未累及CST组，接受静脉溶栓组3月预后良好比例与未接受溶栓组比较，差异无统计学意义( 80.1%vs.87.7%，P=0.258)。认为基线低灌体积<15 ml的AIS患者，仅基线低灌累及CST且梗死未累及CST者最适合溶栓，可以从静脉溶栓治疗中获益。