扩散加权成像表观扩散系数在乳腺癌中的应用进展

孙芳芳，衣高峰，耿军祖

滨州医学院烟台附属医院医学影像科，山东 烟台 264100

扩散加权成像（DWI）是在乳腺MRI中应用最广的功能成像技术，显著提高了乳腺癌诊断的特异性[1]；表观扩散系数（ADC）获取简单，不需要进行复杂的后处理，是DWI的定量指标。在个体化医疗时代，基于细胞及分子水平的DWI技术有很大的潜力及应用前景，本文将就近年来DWI-ADC值在乳腺癌中的应用进行综述。

1 DWI原理

DWI可以检测组织中水分子的扩散能力，水分子扩散越受限，信号强度的减低越小,图像信号越高。然而在活体内受心跳、毛细血管灌注等人体宏观及微观生理活动的影响，MRI中常用的ADC值是成像体素内所有不规则运动的总和，不单是水分子扩散[2]，所以临床上常用ADC值表示病变的扩散程度[3]。b值为扩散梯度因子，进行DWI扫描时，用小b值序列受组织中微灌注效应的影响大，影响图像准确性，用高b值序列，信号衰减明显，图像质量下降，多项荟萃分析认为DWI扫描b值选择800～1000 s/mm2时，乳腺DWI图像信噪比高、质量佳，对乳腺病变诊断效果最好[1,4]。

2 应用进展

2.1 乳腺良恶性病变的鉴别

与乳腺良性病变相比，恶性肿瘤细胞增殖旺盛，水分子扩散受限，ADC值降低，同时恶性肿瘤中的微血管数量多，灌注产生的相反效应也增加，但由于高细胞密度效应超过灌注产生的相反效应[5]，所以恶性肿瘤ADC值是降低的。有学者对13 847个乳腺病灶进行meta分析，发现ADC值可以用于良恶性病变的鉴别[6]，有研究也认为良性病变的平均ADC值高于恶性病变[7]，并且ADC值选取1.23×10-3mm2/s作为诊断阈值时，鉴别良恶性肿瘤的敏感性和特异性较高，与大多数学者的研究结果一致。但是由于b值的选择及ADC值的测量方法不同等原因，所以目前鉴别乳腺良恶性病变ADC阈值尚未达成共识[6,8]。

随着研究的深入，通过DWI-ADC值对病灶的病理类型进行鉴别也成为可能。有研究发现导管内乳头状瘤的ADC值低于纤维腺瘤等其他良性病变[9-10]；研究发现浸润性导管癌和导管原位癌的ADC值低于乳腺导管非典型增生[11]，而另有研究发现导管原位癌的ADC值明显高于浸润性导管癌[10]。可以看出，随着肿瘤恶性程度增高，ADC值有下降趋势。但是良恶性病变ADC值存在重叠，如乳腺黏液腺癌ADC值不仅较其他恶性肿瘤高，而且高于正常乳腺组织，可达到（1.99±0.33）×10-3mm2/s[12-14]，因此在临床诊断中需注意，当病变的ADC值过高时要注意排除乳腺黏液癌的可能。

2.2 评估乳腺癌预后及预测分子分型

与乳腺癌预后有关的因素主要包括：（1）肿瘤大小、腋窝淋巴结的状态、病变的组织学分级等传统预后因素；（2）ER、PR、HER-2、Ki-67等生物预后因素[15-16]。而根据免疫组化结果可将乳腺癌分为5种亚型：Luminal A 型、Luminal B Her-2（-）型、Luminal B Her-2（+）型、Her-2过度表达型和三阴型[16-17]。近年来许多学者致力于DWI-ADC值与以上预后因素及乳腺癌分子分型相关性的分析，希望通过无创的DWI技术对乳腺癌的预后进行评估。

2.2.1 结合传统预后因素进行评估 病灶大小是预测恶性肿瘤的独立因素[18]。有研究将肿瘤按大小分3个亚组，比较发现各亚组间的ADC值显著不同，即ADC值与肿瘤大小有相关性[19]；而也有研究对乳腺浸润性导管癌ADC值与多种预后因素相关性进行分析，发现＜2 cm的肿块与2 cm的肿块ADC值差异无统计学意义[15]。

对于ADC值与腋窝淋巴结状态，多个研究也持不同观点。Kim等[20]发现淋巴结转移组肿瘤ADC值均显著高于淋巴结无转移组；也有学者认为淋巴结阳性组肿瘤ADC值较阴性组显著降低[21]；而Park等[19]认为腋窝淋巴结状态与ADC值无相关性。

肿瘤组织学分级越高，侵袭性越强，预后越差。大部分研究认为高级别浸润性导管癌的ADC值低于中、低级别肿瘤[21-23]；而Surov等[6]对870名乳腺癌患者资料分析发现，虽然低级别肿瘤有相对高的ADC值，但ADC值用于乳腺肿瘤组织学分级的特异性和敏感性很低，无法用于预测组织学分级。

2.2.2 结合生物预后因子进行评估 对于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）与ADC值相关性方面，现有研究的结论并不一致。Suo等[16]发现ER、PR阳性组的平均ADC值均显著降低，可能是由于ER的表达抑制血管的生成，导致肿瘤灌注减少[24]，加上高细胞数量效应，导致ER阳性肿瘤ADC值更低；也有研究认为ADC值与ER、PR无显著相关性[10]；另有学者发现ER、PR阳性肿瘤ADC值是增加的[22]。

Her-2的高表达常发生在侵袭性较强、预后差的肿瘤中，在Her-2阳性肿瘤中，ADC值预计会下降[10]。如Catalano等[25]发现HER-2阳性浸润性导管癌的ADC值低于HER-2阴性肿瘤；但更多研究得出相反结论，原因是HER-2过度表达导致乳腺癌血管生成增加，肿瘤血流灌注增加，最终导致ADC值升高[16,19,21]。

Ki-67是细胞增殖指数，对乳腺癌有独立的预后价值[26]。多数学者认为肿瘤ADC值与Ki67指数呈负相关[11,20]。但是Surov等[6]发现，虽然Ki-67高表达（25%）肿瘤与Ki-67低表达（＜25%）肿瘤之间的ADC值不同，但ADC值与Ki-67呈弱统计学相关，即ADC值不能预测Ki-67的表达有学者对肿瘤组织中ToPo-IIα、P53和CyclinD1的表达情况与ADC值进行相关性分析，但未发现存在相关性[15]。

2.2.3 预测分子分型 LuminalA型乳腺癌属于低增殖型，预后较好，Her-2过度表达型和三阴型乳腺癌预后较差[27]，各亚型对化疗反应也不同，所以术前确定乳腺癌的分子亚型很重要[16]。有学者发现三阴型和HER-2过表达型肿瘤ADC值均显著高于LuminalA和Luminal B亚型，原因可能是肿瘤侵袭性强、坏死率高，同时细胞膜屏障作用减弱，肿瘤内水分子扩散受限程度减低[28]；部分学者也发现在乳腺癌5个亚型中，HER-2过表达型的ADC值最高[16,20]；也有学者认为ADC值不能预测乳腺癌的分子亚型[29]。

2.3 预测乳腺癌患者远处转移风险

恶性肿瘤发生远处转移往往提示预后不良。对于DWI-ADC值是否可以预测乳腺癌患者发生远处转移的风险性，研究观察了浸润性乳腺癌患者的DWI-ADC值及患者3年内是否发生远处转移，发现3年内无转移患者肿瘤的平均ADC值明显高于转移者，并且认为ADC值低于0.75×10-3mm2/s的患者在随后的3年内发生转移的可能性更大[30]。Kim等[31]也就此方面与肿瘤最小和最大ADC值，以及ADC差值（最大和最小ADC间的差值）相关性进行了总结，发现远处转移组较无远处转移组有更低的最小ADC和更高的ADC差值，并且肿瘤的ADC差值越大，患者的无转移生存时间越短。以上研究肯定了ADC参数与乳腺癌患者发生远处转移风险之间存在关联，可以帮助临床医师制订随访复查计划，但是国内外对ADC值预测乳腺癌患者转移风险方面的研究较少，需要更多更大样本进行观察。

2.4 乳腺癌新辅助化疗疗效评估

新辅助化疗（NAC）指术前进行全身化疗，降低复发风险，提高保乳率及生存率[32]。DWI可以从分子水平评估肿瘤对新辅助化疗的反应，帮助临床医师筛选对NAC不敏感的患者，调整治疗方案。近年来用DWI技术监测乳腺癌对NAC的病理反应成为研究热点。Bedair等[33]发现肿瘤NAC前ADC值越低，越易获得病理完全缓解；很多学者发现，由于NAC后有效者治疗后肿瘤发生坏死，细胞数量减少，扩散受限度减轻[28,32,34]，所以NAC有效者化疗后ADC值高于无效者，且NAC后ADC值高于NAC前ADC值。佟颖等[34]发现有效组治疗后肿瘤体积小于无效组，且肿瘤体积减少值与ADC增加值呈正相关，所以ADC值可有效评估新辅助化疗疗效。也有学者认为ADC值不足以预测乳腺癌NAC的治疗反应[35]。

由于DWI技术本身的局限性及各研究中选取ADC阈值的差异，导致用ADC值准确预测NAC后病理完全缓解仍然具有挑战性，同时由于乳腺癌具有异质性，今后进行更多基于肿瘤亚型的相关性分析也是必要的，因此仍需要更多的前瞻性研究来评估DWI技术预测NAC疗效的最佳量化标准。

2.5 乳腺癌筛查

早期发现病变可以降低患者的死亡率，美国放射学会建议普通女性人群从40岁开始进行年度乳腺X线摄影检查，而高危女性应更早进行乳腺X线摄影筛查，然后根据个体情况补充对比增强MRI（DCE-MRI）或者超声检查[36]。但是乳腺X线摄影及超声检测性能较低，DCE-MRI虽然有很高的诊断性能，但其相对昂贵。DWI是一种快速MR成像技术，不需要使用造影剂，减少了扫描时间和成本。Yamada等[37]发现基于DWI的非增强MRI简化方案对乳腺癌检测性能与DCE-MRI的检测性能相媲美。有学者研究DWI在检测乳腺X线摄影隐匿性乳腺癌的性能时发现，DWI比超声有更高的检测性能，甚至可以作为替代性补充筛查技术[38-39]。在常规乳腺X线摄影筛查时加上DWI快速无增强MR检查是否可以成为新的乳腺癌筛查标准的研究尚处于早期阶段。也有学者认为不需要在所有筛查中都进行DWI扫描，仅对初筛时发现可疑病变的女性进行联合DWI的多参数MR成像的二次评估，可以降低活检率[40]。目前尚无足够证据支持或反对将DWI纳入乳腺癌筛查方案中，所以需要更多的研究。

3 局限性及展望

目前DWI技术及其量化指标ADC已广泛应用于临床实践中，但是可以看出对其临床应用及获取ADC阈值时，各研究间往往存在或多或少的差异，限制其应用及标准化的原因有以下几点：（1）DWI成像空间分辨率低，对小病灶不敏感，观察及测量时易产生误差；（2）各研究中设备场强的不同及选取b值的差异，尤其是b值对ADC值影响较大；（3）ADC值的获得方式各异，既往常用单一或多个层面勾画ROI得到ADC最小值或平均值，近年来全容积直方图及人工智能技术测量ADC值快速发展并成为新的研究热点。DWI-ADC在鉴别乳腺病变良恶性、评估乳腺癌预后及预测分子学分型、预测乳腺癌患者远处转移分险、乳腺癌新辅助化疗疗效评估及乳腺癌筛查中有重要价值，未来有望成为一种成像生物标志物应用于临床。此外一些DWI新技术的开发使其仍有广阔的临床应用潜力，例如扩散张量成像是在常规DWI上提供了有关扩散方向性和各向异性的更多信息，体素不相干运动成像可区分血管内灌注和血管外微结构扩散成分，有助于进一步表征肿瘤的微结构和微环境。因此我们需要继续开发更高清的DWI技术，在其临床应用及阈值标准化方面进行更多的探讨，相信其有望纳入乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS），更好地协助乳腺癌的诊断。