贝伐珠单抗在结直肠癌治疗中的研究进展

魏蓉，周江华，李勤

泰州市人民医院肿瘤科，江苏 泰州2253090

结直肠癌是一种具有高发病率的胃肠道恶性肿瘤，初期症状不明显，当病情确诊时已进展为转移性结直肠癌或晚期结直肠癌，易错过最佳治疗时期，因此，早筛查、早诊断、早治疗对于临床治疗结直肠癌具有重要的现实意义。肿瘤的标志性特征之一是大量新生血管的生成。新生血管可为肿瘤细胞提供养分，促使代谢废物排出，同时是肿瘤发生远处转移的主要途径[1-2]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可与相关受体结合，并特异性作用于血管内皮细胞，是诱发血管生成的关键性生长因子。VEGF 在肿瘤组织中呈高表达，与肿瘤的侵袭、发展及转移关系密切，因此，下调VEGF 的表达有助于实现抑制肿瘤生长的目的。贝伐珠单抗是被美国食品药品管理局（Food and Drug Admistraton，FDA）批准应用于晚期结直肠癌治疗的首个抗血管生成药物，同时是治疗晚期结直肠癌的主要药物之一[3-4]。贝伐珠单抗可与VEGF 相结合，抑制血管内皮细胞和新生血管的生成，继而延缓肿瘤的发展。目前，贝伐珠单抗已被批准应用于乳腺癌、晚期结直肠癌、肾癌和非小细胞肺癌等多种晚期恶性肿瘤的治疗中，其通过与化疗药物联合使用从而改善患者的预后[5-6]。

1 贝伐珠单抗联合化疗的临床研究

1.1 单纯化疗与贝伐珠单抗联合化疗的疗效对比

关于贝伐珠单抗联合化疗在晚期结直肠癌一线治疗中的临床应用效果，已有临床研究数据证实[7]。在关于贝伐珠单抗的首个Ⅲ期临床试验中，对晚期结直肠癌患者分别行氟尿嘧啶/伊立替康/亚叶酸钙（FOLFIRI）方案联合贝伐珠单抗治疗和单纯FOLFIRI 治疗，主要终点是总生存期，结果显示，FOLFIRI 方案联合贝伐珠单抗治疗有利于延长患者的总生存期[8]。有研究亦发现，化疗联合贝伐珠单抗治疗有利于减缓疾病进展，降低致死风险，有效延长结直肠癌患者的总生存期，且通过深入研究发现，患者的总生存期与无进展生存期的获益不受BRAF 基因突变的干扰[9]。美国FDA 批准贝伐珠单抗应用于晚期结直肠癌的一线治疗中，使贝伐珠单抗成为美国第1 个被批准上市的抗肿瘤血管生成药物，而其在中国被批准上市是基于一项ARTIST 的相关研究。研究发现，贝伐珠单抗和mIFL 联合干预与单纯采用mIFL 治疗的患者的无进展生存时间分别为8.3、4.2 个月（P＜0.01），总生存时间分别为18.7、13.4 个月（P=0.014），提示了联合干预可促进疾病进展的危险性减少56%，病死风险减少38%；但值得关注的是，当前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中的贝伐珠单抗联合FOLFIRI 方案替代了贝伐珠单抗与IFL 联合的治疗方式[10]。在一项基于奥沙利铂的化疗研究中，mFOLFOX6、bFOL以及CapeOx 各联用贝伐珠单抗治疗和单纯化疗，结果显示，3 种单纯化疗方式的有效率分别为41%、20%、27%，而与贝伐珠单抗联合应用的有效率各增长52%、39%和46%；中位总生存时间由行单纯化疗患者的19.2、17.9、17.2 个月分别明显延长至26.1、20.4、24.6 个月；此外，接受联合贝伐珠单抗治疗的患者的总生存时间达到23.7 个月，明显长于接受单纯化疗患者的18.2 个月[11]。这为贝伐珠单抗与基于奥沙利铂的化疗方案一线救治晚期结直肠癌打下基础。晚期结直肠癌患者的预后效果不佳，以往化疗及放疗是该类患者的重要治疗方式。不过需要注意的是，并非所有文献报道均反映贝伐珠单抗联合化疗的效果较单纯化疗理想[12]。全球多中心N016966 研究分析了在奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙（FOLFOX4）或卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）治疗方案的基础上联合贝伐珠单抗的应用效果，结果发现，虽然联用贝伐珠单抗组患者的无进展生存期较长，但两组患者的总生存期和客观缓解率比较，差异无统计学意义[13]。另外，在希腊单中心研究中，选取FOLFIRI 作为化疗策略，单纯化疗组和联合贝伐珠单抗组患者的总生存期分别为25 个月和22 个月[14]。另一方面在FOLFOX4 或FOLFIRI 的基础上联用贝伐珠单抗，虽然可实现改善无进展生存期的目的，但在总生存期（OS）等方面，联用贝伐珠单抗组患者未获益。因此，必须结合患者的实际情况进行综合分析，以制订更适宜的治疗方案，延长患者的生存期。

1.2 贝伐珠单抗联合不同治疗方案的疗效对比

贝伐珠单抗联合双药化疗是晚期结直肠癌的一线标准治疗手段之一。意大利的一项多中心Ⅲ期随机对照试验共纳入508 例晚期结直肠癌患者，并将其分别归类至FOLFIRI 组或贝伐珠单抗+FOLFIRI 组，治疗12 个疗程后，采用贝伐珠单抗联用氟尿嘧啶维持治疗，直至肿瘤进展。结果显示，FOLFIRI 组与贝伐珠单抗联用FOLFIRI 组患者的中位无进展生存期分别为9.7 个月和12.1 个月，而客观缓解率分别为53%和65%，但并未提高治疗后转移灶的根治性切除（R0）率，同时呈现OS 率升高的态势，但差异无统计学意义。在不良反应方面，FOLFIRI 联合贝伐珠单抗组患者发生3～4 级不良反应的风险明显升高。贝伐珠单抗联合FOLFIRI的治疗方案可适用于部分患者，但尚无法作为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的标准一线治疗手段[15-16]。Schwartzberg 等[17]分析了FOLFOX 方案与贝伐珠单抗或帕尼单抗联用的效果，在Ⅱ期研究中，按照1∶1 的比例对KRAS 外显子2 野生型的mCRC 患者给予mFOLFOX6 联合帕尼单抗或mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗一线治疗，主要终点为无进展生存期（progression-free survival，PFS），次要终点为OS，结果显示，两组患者的PFS 比较，差异无统计学意义，但帕尼单抗组在OS方面明显获益。

卡培他滨是一种使用率较高的化疗药物，属于一类5-氟尿嘧啶的前体药物，具有不良反应小、给药途径便捷等优势，因此，广泛应用于临床。该药物口服可经肠道直接吸收，之后被激活转化为5-氟尿嘧啶，同时可使结直肠癌细胞凋亡。卡培他滨具有较长的服药时间，一般治疗2 周后停药1周，3 周为1 个疗程。部分患者口服卡培他滨可能诱发恶心呕吐、手足综合征、心脏负担加剧、口腔黏膜炎等严重不良反应，影响化疗效果及生活质量。雷替曲塞也是目前备受关注的新型化疗药物，与5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂，在通过肿瘤细胞摄取后能够代谢成为多聚谷氨酸，并通过抑制胸腺嘧啶合成酶的活性抑制细胞DNA 的形成，促使肿瘤细胞凋亡[18]。雷替曲塞可停留至细胞内较长时间，半衰期约为198 小时。董明君等[19]将58 例老年晚期结直肠癌患者随机分为贝伐珠单抗联合雷替曲塞治疗组和贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗组，结果表明，两种治疗方式的疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）和肿瘤进展时间（time to progression，TTP）相近，其中，贝伐珠单抗联合雷替曲塞组患者恶心呕吐、手足综合征的发生率均低于贝伐珠单抗联合卡培他滨组，而两组患者的蛋白尿、贫血、高血压、腹泻、血小板降低、转氨酶增高、中性粒细胞减少、口腔黏膜炎等不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示两种治疗模式的疗效与安全性相当，而贝伐珠单抗联合雷替曲塞治疗可减轻部分不良反应，但其远期疗效与安全性，以及能否作为标准一线治疗策略等，依然有待深入研究证实。

1.3 贝伐珠单抗在维持治疗中的应用

对mCRC 患者实施一线治疗后，若病灶缩小或未发生明显变化，则可综合考量是否给予维持治疗。一项Ⅲ期随机临床试验分析了晚期结直肠癌患者经一线治疗后给予卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗的效果，在给予6 个周期的贝伐珠单抗联合XELOX 治疗后行贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗，在发生第一次进展后需接受XELOX+贝伐珠单抗治疗直至第二次进展；随访2 年后发现，维持治疗显现出显著的生存优势，经亚组分析发现，在部分特定患者亚群中（如原发切除灶及转移灶同步复发的患者），维持治疗可使患者在总生存率方面有一定的获益[20]。

一项Ⅲ期非劣效性临床试验探讨了一线运用贝伐珠单抗联合XELOX 治疗的效果，并分析在维持治疗中贝伐珠单抗单药可否获取与贝伐珠单抗联合化疗方案相似的疗效，结果显示，对于贝伐珠单抗联合XELOX 治疗6 个周期后无进展者，接受贝伐珠单抗单药维持治疗和贝伐珠单抗联合XELOX 方案维持治疗的患者的无进展生存期和总生存期相当，提示在对mCRC 患者的一线治疗中，贝伐珠单抗联合XELOX 进行诱导治疗后，继续行贝伐珠单抗单药维持治疗的临床效果并不差于卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗，且不良反应有所减轻，其具体的维持价值仍需进一步探讨。

一项随机、对照的Ⅲ期实验评估了含贝伐珠单抗一线维持治疗的临床意义，结果显示，与单药贝伐珠单抗组相比，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗组在PFS 方面有明显延长的趋势[21]，提示含贝伐珠单抗联合厄洛替尼的方案也可作为维持治疗的一种选择，实际应用价值仍需临床研究进一步证实。

2 贝伐珠单抗应用于结直肠癌治疗中的不良反应

2.1 高血压

在贝伐珠单抗的临床诊治中，高血压是常见的不良反应，3 级以上高血压的发生率为5%～18%[22]。此外，高血压是引发肾功能衰竭与心血管疾病的高危因素，其诱发机制可能与贝伐珠单抗阻止VEGF 继而使血管阻力升高、血管壁通透性提高等有关。贝伐珠单抗所引发的高血压可能与患者的年龄有关，即患病率会随着年龄的增长呈升高态势[23]。但是，VEGF 会促使内皮细胞生成一氧化氮和前列环素，以舒缓血管，继而起到维持血压的效果，而抑制VEGF 会造成高血压的发生。现阶段，对于贝伐珠单抗引发高血压的确切机制尚未明确，有待深入研究。

通常对于贝伐珠单抗诱发高血压的情况，可依据患者的实际情况采取针对性的改善措施。例如，可适量服用阿替洛尔、卡托普利等降压药物，从而控制高血压。若患者接受降压药物治疗后无明显效果或引发其他较严重的症状，需立刻停用贝伐珠单抗治疗，而存在高血压病史的患者则需严格遵照医嘱，于给药前及时进行血压监测，若血压一直维持平稳的状态，则可有序使用药物进行治疗。

2.2 蛋白尿

蛋白尿是贝伐珠单抗治疗的常见不良反应。具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险较高，发病机制可能是贝伐珠单抗会造成肾小球细胞的增殖能力下降及肾小球滤液中蛋白质的浓度和通透性提高，进一步引发了肾小管功能障碍，促使蛋白尿发生[24]。肾脏是机体的重要器官，调节血药浓度、排出药物及代谢物均需经肾脏进行。因此，给予贝伐珠单抗治疗前必须监测患者的肾脏功能，避免不必要的危险发生。

2.3 血栓

由于贝伐珠单抗属于单克隆抗体，可抑制血管形成的起始过程，因此，可明显增加心绞痛、脑血管疾病、心肌梗死等危险性疾病的发生风险，这也是造成肿瘤患者死亡的重要因素。分析其发病机制可能是贝伐珠单抗促进了血管内皮细胞凋亡，同时防止内皮细胞再生，对血管的完整性造成严重损坏，继而导致血管内皮下的促凝血磷脂暴露，且与多类细胞因子聚集，从而引起血栓形成[25]。另一方面，贝伐珠单抗还能够促进肿瘤组织激发大量的致炎细胞因子和促凝血物质，使血管损伤和原位血栓形成[26]。血栓包括静脉血栓和动脉血栓，针对静脉血栓栓塞为Ⅴ级以上或出现动脉血栓栓塞的患者，需要迅速停用此药物，根据实际情况适当更换为伊立替康+西妥昔单抗等药物治疗。此外，在临床实践中，贝伐珠单抗联合化疗引起的不良反应还涉及了皮疹、肝肾功能损伤、下颌骨坏死等，但不会严重影响临床进程，且患者的耐受性较好。

贝伐珠单抗治疗所引起的严重不良反应的发生率相对不高，但对于部分患者而言，动脉血栓等不良反应可能是致命的，必须引起高度关注，同时在临床使用过程中，需严谨、慎重、全面地进行评估，精确预测其抗肿瘤效果以及可能引发的不良反应，及时完善监测及预防工作，最大限度地防止不良反应的发生，促进贝伐珠单抗在肿瘤治疗中能够更有效地为患者提供良好的生存获益。

3 小结与展望

结直肠癌是发病率较高的消化道恶性肿瘤，发病较隐匿，且初期临床症状缺乏典型性，多数患者临床确诊时已属于中晚期。不过，早期肠癌的临床疗效较为理想，但晚期患者较难实现良好的治疗效果，特别是老年群体的治愈率更为低下，具有较高的病死率。目前，针对此类患者，化疗及化疗联合靶向治疗是重要的治疗手段。晚期结直肠癌的治疗是贝伐珠单抗的重要应用领域。针对大多数应用患者，争取时间并保持生活质量至关重要，这也体现了贝伐珠单抗的应用优势。与单纯化疗相比，一线方案联合贝伐珠单抗通常可延长患者的总生存期，但目前还无法证实贝伐珠单抗在结直肠癌的术后辅助治疗中可以改善预后的优势，今后的临床研究仍需从不同层面阐明和分析各靶向治疗药物的临床疗效。