基于骨质疏松疼痛机制探讨经皮穴位电刺激镇痛机理

姚娜 李鹏程 张瑾 范秦瑶 孔顺尧 刘荣波 陈奇刚

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种由于骨代谢异常，导致骨组织微结构损坏、骨脆性增加的全身性骨代谢疾病，已成为世界常见病、多发病，跃居慢性疾病的第3位[1]。OP有着高发病率、高致残率的特点，严重影响人们的健康和生活[2]。疼痛是OP病人最常见、最主要的症状，分为急性疼痛和慢性疼痛，骨折一般伴随着急性疼痛，慢性疼痛主要表现为腰背部的疼痛。疼痛不仅影响人们的健康，还严重影响病人的精神症状，严重者可导致抑郁症[3]。因此，寻找一种有效的治疗方法改善骨质疏松疼痛显得尤为重要。经皮穴位电刺激(transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS)是一种新型的将低频神经电刺激与人体穴位相结合的治疗手段，具有无创、有效的优点[4]。TEAS在镇痛方面具有良好的优势，主要通过抑制疼痛刺激传导和炎性因子分泌，刺激人体产生镇痛物质，达到镇痛效果[5-6]。李桂锦等[7]和时克昌等[8]通过临床试验证实，TEAS可改善骨质疏松疼痛，但其镇痛机制尚未明确。本文根据骨质疏松疼痛机制分析TEAS治疗骨质疏松疼痛的机制，为TEAS治疗骨质疏松疼痛提供更多的理论支撑。

1 骨质疏松疼痛机制

1.1 从中医角度分析疼痛 各医家一致认为OP是一种涉及多个脏腑及器官的复杂病变，肾亏是主要的病因，肝虚是关键因素，血瘀则是主要的促进因素。OP多因肾精亏虚、脾胃虚弱、肝血亏虚和瘀血阻滞所致。肾主骨藏精生髓为先天之本，肾精虚亏会降低骨密度；脾主肌肉气血生化之源为后天之本，脾胃虚弱则气血乏源，会影响钙、磷代谢；肝主筋藏血，肝肾同源则精血同源，肝肾亏虚致精血乏源，进一步导致筋骨失养，四肢关节活动无利，筋枯髓减，从而出现肢体萎软无力，腰背周身关节疼痛等OP症状[9-10]。李琦等[11]的研究表明，骨痛又与气虚、血瘀关系密切，气虚无力推动血液而导致血瘀；血瘀是导致OP病人腰背和周身骨痛的重要病因之一，瘀血会导致骨骼供血不足、骨内微循环障碍、骨代谢异常，造成骨量减少、骨密度降低、骨微结构改变、骨内压力升高等。

1.2 从西医角度分析疼痛 骨质疏松疼痛主要有以下几个方面原因[12-16]。(1)骨吸收增加：绝经后妇女卵巢功能衰退，雌激素水平下降，从而导致骨吸收大于骨生成，骨吸收增加导致骨代谢异常，破坏内环境稳态，刺激炎性物质分泌，加剧疼痛。(2)机体免疫力下降：随着年龄的增长，机体免疫系统低度活化，影响成骨细胞与破骨细胞的凋亡活性，同时刺激细胞因子分泌，导致骨微环境紊乱，引起疼痛。(3)骨微结构破坏、肌肉疲劳：OP病人骨小梁萎缩减少，椎体压缩变形，脊柱前屈，胸腰部肌肉为了维持身体平衡，加倍收缩，肌肉疲劳，产生的致痛介质难以排出，引起肌痉挛和疼痛。(4)血供减少：OP病人腰背骶部肌肉的微血管减少，血供减少，微循环不流畅，阻碍了细胞间的物质交换，影响骨骼生长、修复，增加骨脆性，易致骨折。骨折后易积聚瘀血，增加骨内压，导致疼痛。(5)骨骼感觉神经刺激：由于椎板蜕变、受损和骨折，刺激骨膜或邻近组织的感觉神经末梢而引起疼痛。

因此，骨质疏松疼痛的治疗途径主要以扩张微血管、改善血液循环、消除骨质水肿、缓解肌肉痉挛、改善骨小梁结构重建为主[17]。TEAS具有针刺及低频电刺激的效果，对肌肉的刺激带动骨骼肌运动，加速骨骼肌循环和营养代谢，提高肌肉质量以维持对骨骼的应力刺激，也能起到促进骨重建的作用[18]；同时，TEAS还可干预炎症因子的释放及影响痛觉的传导,达到镇痛效果，且能避免病人对针刺的恐惧及其他药物带来的不良反应，具有安全、有效、病人依从性好等特点[5]。

2 TEAS通过调节激素、细胞因子水平缓解骨质疏松疼痛

雌激素(雌酮、雌二醇和雌三醇)、睾酮、TNF-α、IL-1、IL-6等与OP密切相关[19-21]。雌激素能够抑制骨吸收，降低骨量丢失，还能增加血供，在防止骨吸收、增加骨形成的过程中占有重要地位[22]。雌激素可直接作用于成骨细胞及破骨细胞表面的雌激素受体，也可通过细胞因子途径及细胞凋亡途径发挥抗骨质疏松作用，其中主要受其调节的细胞因子有IL-1、IL-6、TNF-α、骨形成蛋白6、转化生长因子β等。雌二醇可通过与受体结合抑制促骨吸收细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α的分泌，还可以促进促骨形成因子生成，促进肠道钙吸收，减少钙排泄，从而维持人体骨量稳定[23-24]。睾酮是雌激素的前体，可刺激雄激素受体，进而刺激成骨细胞活性并抑制破骨细胞，直接影响骨细胞的骨代谢及功能，还会影响芳香化酶向雌激素转化，间接影响骨质量，降低骨密度[20]。TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子既可加快骨的吸收，促进骨细胞凋亡，又可激活炎症反应和免疫细胞的作用[25]。

基于这样的理论基础，使用抑制骨吸收、增加骨细胞形成的方法可缓解骨质疏松疼痛。TEAS可通过对相关通路的活化及抑制，同时调节一些激素(促黄体生成素、雌二醇、睾酮)、细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)的分泌，改善内分泌紊乱状况，进而起到镇痛作用[26-28]。因此，TEAS可通过调整激素、细胞因子水平来治疗骨质疏松疼痛。

3 TEAS通过增强机体免疫力缓解骨质疏松疼痛

免疫系统和骨骼系统之间存在密切联系，他们相互调节，共享细胞因子及其受体、信号分子和转录因子等，共同影响骨骼微环境。免疫系统中调节骨细胞及造血功能的T淋巴细胞分泌炎性因子，通过相应的受体、信号转导通路、转录因子影响破骨细胞的功能，促进骨的形成和吸收。绝经后妇女由于失去雌激素的保护，机体免疫系统低度活化，破坏成骨细胞、破骨细胞之间的耦联平衡，使骨重建失衡，进而导致骨质疏松[29-30]。

有学者采用TEAS治疗腹部创伤后7 d的大鼠，结果表明大鼠的细胞免疫功能在恢复，提示TEAS可促进大鼠免疫功能的恢复[28]。冯学亮[31]通过临床试验证实，TEAS能够缓解炎症因子的释放，从而提高机体免疫力。由此证实，TEAS可通过提高机体免疫力达到缓解骨质疏松疼痛的效果。

4 TEAS通过缓解肌肉疲劳缓解骨质疏松疼痛

OP病人骨骼肌与骨骼不协调，因椎体骨小梁萎缩减少，椎体压缩变形，脊柱前屈，胸腰背部肌肉为纠正脊柱前屈，加剧收缩，进而增加肌张力，使肌肉血液微循环瘀滞，新陈代谢降低，导致肌肉疲劳甚至痉挛，乳酸持续反复堆积，产生疼痛[32-33]。

TEAS可降低血液中乳酸的含量，调节肌酸激酶的水平及能量代谢酶的活性，稳定血糖，清除自由基，改善新陈代谢，从而增强抗疲劳能力，提高机体有氧耐力水平，提高运动能力[34]。TEAS也可通过降低中枢系统中5-羟色胺的表达，减少神经细胞损伤来促进疲劳恢复[35]。郑祥伟等[36]采用TEAS治疗斜方肌劳损，证实TEAS可减少骨骼肌细胞凋亡，稳定骨骼肌细胞能量代谢，增强机体功能，从而延缓运动性疲劳的发生。综上所述，TEAS不仅可以缓解OP病人肌肉疲劳带来的疼痛，还可改善肢体功能，提高病人生活质量。

5 TEAS通过改善血流动力学缓解骨质疏松疼痛

骨质疏松性骨痛属于血瘀症范畴，由于骨组织空间密闭，骨内的瘀血难以排泄出去，引起骨内压增高，从而导致疼痛[37]。血瘀的病理基础是微循环障碍、血液流变学改变、血流动力学障碍等[38]。因此，可从该方面入手，寻找缓解疼痛的治疗手段。

TEAS可扩张毛细血管和微静脉，改善血液循环，加速血液回流，改善血瘀症状；还能缓解应激反应，调节神经，改善全血黏度，降低凝血，防止血栓形成，进而维持血流动力学的稳定，增强机体免疫力[39]。邴保霞等[40]应用TEAS缓解妇科腹腔镜术后非切口疼痛的临床研究显示，TEAS可降低全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度和血细胞比容，证明TEAS可有效改善血液流变学指标。由此推断，TEAS可能通过维持OP病人血流动力学稳定，提高机体免疫力，达到镇痛的效果。

6 TEAS通过抑制疼痛感觉刺激传导缓解骨质疏松疼痛

骨骼的感觉神经主要分布在骨膜。OP病人由于椎板蜕变、受损和骨折，刺激骨膜或邻近组织的感觉神经末梢，导致传导性疼痛[16]。

TEAS通过闸门控制，抑制疼痛感觉传导至中枢，达到镇痛效果[5]。由此证实，TEAS可通过调控疼痛传导到达镇痛的效果。

综合分析得出，TEAS是一种安全、有效、无创的镇痛治疗手段，TEAS可能通过抑制疼痛因子的释放，或通过闸门控制，抑制疼痛因子引起的痛觉刺激传导发挥镇痛作用；或降低疼痛因子的表达、减少神经细胞的损伤，缓解肌肉疲劳，增强机体抵抗力，从而缓解疼痛；或通过调节影响骨代谢稳定的疼痛因子，维持OP病人骨代谢平衡，从而减轻疼痛。目前，TEAS用于OP的镇痛机制尚不清楚，后续可从OP其他影响因素、疼痛相关因子入手，继续深入研究。