肠道菌群失调与肠易激综合征

冯晨晨，贺琪，时永全

（1.西安医学院，陕西 西安；2.第四军医大学西京消化病医院，肿瘤生物学国家重点实验室，陕西 西安）

0 引言

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种以反复发作地腹痛，与排便相关或伴随排便习惯改变为主要表现的功能性疾病。基于症状评估和罗马Ⅳ标准为诊断依据，IBS进一步分为四种亚型：腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）及不定型（IBS-U）[1]。IBS发病机制尚不清楚，目前认为与饮食、肠道微生态、肠道低度炎症、脑-肠轴功能紊乱等因素相关。肠道菌群失调在IBS发病机制中发挥重要作用，可能通过影响肠道屏障、肠粘膜免疫系统、脑-肠轴等多重机制参与IBS发生发展[2]。本文将对肠道菌群失调对IBS病理生理机制的影响进行简要综述。

1 肠道菌群

人类肠道微生物群是一个庞大且复杂的系统，包括细菌、真菌、古细菌、病毒等数以百万的微生物，其中肠道菌群是肠道微生物群中最重要的组成部分。婴儿出生后，微生物如拟杆菌、副拟杆菌、梭状杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和普拉梭菌等共生菌通过呼吸、母乳等途径进入人体肠道并定植，为肠道健康微生物群奠定了基础。研究发现肠道微生物群在个体中存在差异，不同国家间肠道微生物组成也有所差别。肠道菌群在人体生理过程中发挥及其重要的作用，负责参与宿主新陈代谢、营养吸收、免疫调节等。近年来，越来越多证据表明肠道菌群失调参与肥胖症、糖尿病、肿瘤等人体各系统疾病的发生发展[3-5]。

2 肠道菌群失调与IBS

2.1 肠道菌群失调

肠道菌群失调被认为是肠道微生物多样性和丰度的改变。当肠道微生物内稳态发生改变时，肠道中共生菌如各种乳酸杆菌、双歧杆菌等丰度下降，机会性或致病性菌属如肠杆菌属和拟杆菌属丰度升高，进而可能导致肠道粘膜发生低度炎症，肠道通透性增加，导致机会性感染[6]。IBS 患者肠道微生态的组成与健康人群相比存在明显差异。在一项横断面病例对照研究中，对来自1792名患有IBD和IBS的人群的粪便样本进行16S rRNA基因测序，并将物种水平和菌株水平与细菌生长速率、代谢功能、抗药性和细菌毒力相结合后分析确认与IBD或IBS相关的关键细菌种类。结果表明，与建康对照组相比，IBS患者中肠道微生物群组成发生较大变化，包括产生丁酸的菌群数量减少和放线菌属、链球菌属和蓝藻属菌群数量增加，但IBS各亚型间肠道微生物没有显著差异[7]。IBS及亚型IBS粪便菌群种类变化仍存在争议，可能与实验方法，病例数量相关。Pozuelo等人利用16S rRNA调查了113名IBS患者和66名健康对照者的粪便微生物群，结果表明IBS患者中，微生物多样性显著降低与产生丁酸的细菌的相对丰度降低相关，特别是在IBS-D和IBS-M[8]。

2.2 肠道屏障受损

肠道屏障是机体免受肠道内有害物质如细菌和毒素侵害的重要保护屏障，肠道菌群失调后可能破坏肠上皮屏障。IBS-D患者主要表现为肠道通透性的增加。在无菌小鼠中移植健康对照者或IBS-D粪便微生物群，并监测移植后小鼠的肠道功能和行为。结果发现，移植IBS-D粪便微生物群的小鼠与接受健康对照者粪便微生物群的小鼠相似的微生物组成。然而，接受IBS-D粪便微生物群的小鼠表现出更快的胃肠道转运、肠道屏障功能障碍、先天性免疫激活和焦虑样行为[9]。Han等人用鼠李糖预处理人结肠组织后向结肠中注射IBS-D及健康对照者粪便上清液以观察肠道上皮屏障的变化，结果表明，鼠李糖预处理后IBS-D结肠组织中保留的右旋糖酐含量明显高于未用鼠李糖预处理组[10]。短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）是结肠细胞的主要代谢产物，在维持肠道屏障功能方面发挥重要作用。已有研究发现IBS患者粪便SCFAs水平降低[11,12]。

2.3 肠道免疫机制紊乱

IBS患者的低度炎症可能是先天性和适应性免疫反应的异常激活所致。IBD肠粘膜中发现炎症细胞如肥大细胞、巨噬细胞的浸润[13]。Toll样受体（Toll like receptors ，TLRs）是先天性免疫系统的重要组成部分，在IBS患者肠道粘膜免疫反应中处于核心地位。在小肠及结肠上皮细胞中均发现TLRs表达，TLRs与肠道微生物之间的相互作用有助于维持肠上皮屏障的完整性和稳态[14]。Shukla等人检测了47例IBS患者和25例健康对照者结肠组织中TLRs和细胞因子的表达情况，IBS患者结肠组织中TLR4和TLR5、IL-6、CXCL-11、CXCR-3的mRNA表达水平明显高于健康对照者，并且IBS-C患者粪便中乳酸杆菌和双歧杆菌丰度与IL-10相关，而IBS-D患者粪便中革兰阳性菌和革兰阴性菌与CXCL-11相关[15]。肠道中的细菌成分，如鞭毛蛋白和脂多糖可以作为TLRs配体。在IBS患者中观察到血清中特定鞭毛蛋白和脂多糖抗体水平升高，TLR4和TLR5表达增加[16]。Sundin等人发现感染后IBS（PI-IBS）患者肠黏膜固有层淋巴细胞数量及CD8+、CD45RA+上皮内淋巴细胞比例与黏膜微生物多样性呈负相关[17]。

2.4 脑-肠轴异常

脑-肠轴异常是IBS发生的又一重要病理机制。近年来，越来越多证据表明微生物在调节大脑功能和行为方面起着重要作用，微生物-肠-脑轴是一种双向沟通途径，使肠道微生物与大脑以及大脑与肠道进行交流[18-20]。Sudo等人发现在束缚应激反应中，无菌小鼠血清中ACTH和皮质酮明显高于无特定病原体小鼠，而幼儿双歧杆菌重建无特定病原体小鼠后减轻了下丘脑-垂体-肾上腺的应激反应[21]。一项研究采用验证问卷方法对48例IBS患者进行心理和临床变量评估，并分析IBS患者粪便微生物多样性及菌群丰度变化。结果发现有31名患者（65%）表现出较高的心理压力，22名患者（31%）存在焦虑，10名患者（21%）存在抑郁。微生物β多样性与痛苦和抑郁显著相关。抑郁症与毛螺旋菌科呈负相关。超过痛苦、焦虑、抑郁和压力感知阈值的患者变形菌门细菌丰度较高。另一项研究观察了29例IBS患者和23例健康对照者在行为、粪便微生物群落和脑图像的差别。梭状芽胞杆菌、拟杆菌与感觉整合区域，如丘脑，基底神经节（尾状核壳状核，苍白球，伏隔核）和中央前回上部（运动皮层）存在相关性，在前脑岛和腹侧前额叶区域也发现了类似的现象[23]。肠道微生物产生的色氨酸代谢产物如犬尿氨酸、色胺和吲哚，在肠道菌群和中枢神经系统之间也发挥重要作用[24]。

3 展望

IBS的发生发展涉及多种复杂的病理生理机制，许多研究关注肠道菌群在IBS中的调节作用，并相继开展粪菌移植、补充益生菌等IBS治疗策略。高通量基因测序技术的提高使我们认识更多的肠道菌群，但肠道菌群如何参与疾病的发生仍不清楚。虽然从这些探索中获得了许多新的见解，但对肠道微生物群在人类健康和疾病中的研究仍然充满了挑战。