舌下免疫治疗对变应性鼻结膜炎患者新致敏原预防作用及生活质量影响的研究①

刘维江 洪蒲红 皮静婷 龙 宇 张应龙 苏 杨

(重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160)

过敏性结膜炎(allergic conjunctivitis,AC)是由IgE引起的结膜炎症，临床症状包括眼痒、流泪、泛红、眼睑水肿、结膜充血、有黏液性分泌物等，也是过敏性鼻炎常见的并发症之一，临床上将变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)和结膜炎并发的症状称为变应性鼻结膜炎(allergic rhinoconjunctivitis,ARC)。患者鼻部、眼部及相关受累器官症状严重影响患者的工作、学习、睡眠、娱乐、体育以及日常生活等，导致患者的生活质量下降。舌下特异性免疫治疗(subcutaneous immunotherapy,SLIT)作为一种新型的免疫治疗方式已广泛应用于临床[1]。大量的临床研究报道，SLIT在治疗变应性鼻炎和结膜炎中的疗效十分明确[2-4]。然而目前国内关于SLIT对新致敏原的预防作用和对鼻结膜炎患者生活质量改善方面的研究十分匮乏。因此，本研究回顾性分析了116例螨虫致敏的ARC患者的临床资料，比较分析SLIT联合药物治疗与单纯药物治疗间的临床疗效。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1临床资料 收集2015年1月至2017年1月来我院就诊的18～55岁的ARC患者的临床资料，根据患者意愿分为对照组(58例)和SLIT组(58例)。对照组中男性33例，女性25例，平均年龄(26.31±0.94)岁；SLIT组中男性30例，女性28例，平均年龄(25.67±0.89)岁。

入组标准：①所有患者的诊断均参照最新的ARC诊断和治疗指南以及AR诊断和治疗共识[5，6]；②过敏原皮内试验检查粉尘螨或/和屋尘螨阳性，合并/不合并其他过敏原；③变应性结膜炎为常年性疾病；④生活中能主动规避过敏原，接受治疗并随访2年，档案记录完整。

1.1.2主要试剂 糠酸莫米松鼻喷剂(默沙东公司)，氯雷他定片(北京星昊医药股份有限公司)，盐酸奥洛他定滴眼液(S.A.Alcon Couvreur N.V.)；粉尘螨滴剂1～5号(浙江我武生物科技股份有限公司)。皮试用变应原选用北京协和医院诊断试剂厂生产的标准化变应原皮试液。

1.2方法

1.2.1治疗方案 ①对照组患者治疗方案：糠酸莫米松鼻喷剂+氯雷他定片+盐酸奥洛他定滴眼液对症治疗；治疗过程中，抗过敏药物根据患者症状进行阶梯降级调整。②SLIT组患者治疗方案：在对照组对症治疗基础上给予粉尘螨滴剂1～5号进行SLIT。SLIT分为递增期和维持期：在递增期的第1、2、3周分别使用粉尘螨滴剂1、2、3号，第1～7天分别按1、2、3、4、6、8、10滴顺序递增，第4～5周使用4号，1次/d，3滴/次；从第6周开始进入维持期，持续使用5号，1次/d，2滴/次，直到疗程结束。

1.2.2评估指标

1.2.2.1过敏原检查 建立患者档案，记录两组患者治疗前(基线)和治疗2年后的过敏原检查结果，过敏原检查种类包括粉尘螨、户尘螨、豚草、大籽蒿、棉絮、荞麦壳、桑蚕丝、香烟、羽毛、羊毛、黑曲霉、柳杉花粉、油菜花粉、桑树花粉。

1.2.2.2鼻结膜炎生活质量问卷(Nasal conjunc-tivitis quality of life questionnaire,RQLQ)调查 项目包括日常活动(在列表中选择3项日常活动)，睡眠(入睡困难、夜间醒来和夜间睡眠欠佳)，非鼻/眼部症状(精力不足、口渴、工作能力下降、疲倦、注意力难以集中、头痛和疲惫不堪)，行为问题(携带手帕感到不便、需要揉鼻、眼和需要反复擤鼻涕)，鼻部症状(鼻塞、流鼻涕、喷嚏和鼻涕倒流)，眼部症状(眼痒、流泪、眼痛和眼肿)以及情感反应(沮丧、不耐烦、易怒和症状令人难堪)等7个方面，共28项；每项由0～6分评估[7]。

1.2.2.3鼻炎症状评分(total nasal symptoms score,TNSS) 鼻痒：0分，无症状；1分，间断鼻痒；2分，蚁行感，但可忍受；3分，蚁行感，难以忍受。喷嚏：0分，1次连续喷嚏个数<3个；1分，3～5个喷嚏；2分，6～10个喷嚏；3分，≥11个喷嚏。流涕：0分，无症状；1分，≤4次；2分，5～9次；3分，≥10次(每日擤鼻次数)。鼻塞：0分，无症状；1分，有意识吸气；2分，间歇或交互性；3分，几乎全天用口呼吸。4个鼻部症状评分之和为症状总评分(TNSS)[8]。

1.2.2.4结膜炎症状评分(total conjunctivitis symp-toms score,TCSS) 眼痒：0分，无眼痒；3分，工作忙时不觉察，空闲时可感觉到，或感到间断的眼痒，但无手抓的欲望；6分，有明显眼痒，尚可忍受，有手抓的欲望；9分，非常明显和持续的眼痒，不能忍受，影响正常生活。异物感：0分，无异物感；1分，似有粉尘或灰沙进入眼部，无流泪或疼痛感；2分，似有灰沙或尘土进入眼部，有中度流泪或眨眼；3分，似有煤渣进入眼部，有明显或持续的流泪或睑痉挛。畏光：0分，无畏光；1分，轻微畏光，主要在阳光下,很少需要戴太阳镜来减轻症状；2分，在室内光线或阳光下偶有眼部不适,需要戴太阳镜或暗调灯光才能部分缓解症状；3分，经常或持续的眼部剧痛,戴太阳镜也无改善,只有完全遮盖眼睛才能缓解。流泪：0分，无流泪；1分，有结膜囊内泪液涨满感，但无泪液溢出睑缘；2分，偶有泪液溢出睑缘；3分，眼泪经常或近乎连续地溢出睑缘，伴有濞鼻涕。4个眼部症状评分之和为症状总评分(TCSS)[9]。

1.2.2.5药物评分标准(total medication score,TMS) 口服、局部抗组胺药计1分，抗白三烯药物1分，局部用糖皮质激素(吸入或鼻用)计2分，口服糖皮质激素计3分，累计总分即为药物评分(TMS)[10]。

1.2.2.6视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS) VAS评分是患者对疾病控制或症状改善的综合评价程度的一项指标。使用一把10 cm长的移动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”分和“10”分，0分代表无任何症状，10分代表最大程度的症状和不适。

1.3统计学分析 采用SPSS22.0软件进行数据统计分析。计数资料采用χ2检验。计量资料不符合正态分布，采用M[Q1;Q2]描述，组内比较均采用Firedman非参数检验，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1SLIT对新致敏原预防作用分析 对照组患者在治疗2年后有19例(32.76%)出现了新致敏原，而SLIT组仅有4例(6.90%)出现新致敏原，差异具有统计学意义(χ2=12.20,P<0.05)；在新增1种致敏原上，对照组(12例，20.69%)和SLIT组(3例，5.17%)之间差异显著(χ2=6.20,P<0.05)；但在新增2种和3种新致敏原上，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。过敏原减少的情况仅出现在SLIT组患者中，有6例(10.34%)。见表1。

表1 治疗2年后两组患者新增致敏原的例数及百分比[例(%)]Tab.1 Number and percentage of new allergens in two groups patients after 2 years of treatment[n(%)]

2.2两组ARC患者的生活质量比较 与基线相比，治疗2年后SLIT组ARC患者的日常活动、睡眠、非鼻/眼部症状、行为问题、鼻部症状、眼部症状和情感反应方面的RQLQ评分均显著改善(P<0.05)；对照组仅在日常活动评分方面治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。两组间基线比较，对照组的睡眠评分显著高于SLIT组(Z=-2.36,P<0.05)，其他两组间差异无统计学意义(P>0.05)；经过2年治疗后，SLIT组7个方面的RQLQ评分均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后RQLQ评分比较 (分,M[Q1;Q2])Tab.2 Comparison of RQLQ scores before and after treatment between two groups (score,M[Q1;Q2])

2.3两组ARC患者的症状评分比较 与基线相比，两组患者在治疗2年后的TNSS和TCSS均显著降低(P<0.05)。治疗前SLIT组患者的TCSS要显著高于对照组(Z=2.27,P<0.05)；然而治疗2年后，SLIT组患者的TNSS和TCSS均明显低于对照组(Z=-8.16，-7.37,P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后鼻部和眼部症状评分比较 (分,M[Q1;Q2])Tab.3 Comparison of nasal and ocular symptom scores before and after treatment between two groups (score,M[Q1;Q2])

2.4两组ARC患者的药物评分比较 与基线相比，两组患者在治疗2年后TMS均显著降低(P<0.05)；经2年治疗后，SLIT组的TMS显著优于对照组(Z=-8.51,P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后TMS比较 (分,M[Q1;Q2])Tab.4 Comparison of TMS before and after treatment between two groups (score,M[Q1;Q2])

2.5两组ARC患者的VAS评分比较 与基线相比，治疗2年后两组患者的VAS评分均显著降低(P<0.05)；治疗前SLIT组的VAS评分显著高于对照组(Z=2.52,P<0.05)，而治疗2年后，SLIT组的VAS评分显著低于对照组(Z=-5.40,P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后VAS评分比较 (分,M[Q1;Q2])Tab.5 Comparison of VAS scores before and after treatm-ent between two groups (score,M[Q1;Q2])

3 讨论

随着现代化和工业化进程的发展，过敏性疾病的发病率日益增加，且病情日趋复杂化。过敏性疾病不但影响患者的日常生活、睡眠、工作和学习，而且给个人和社会造成了巨大的经济负担，已成为全球性的健康问题[11]。世界卫生组织(WHO)已将过敏性疾病列为21世纪重点研究和防治的疾病之一。AR和AC是临床上常见的过敏性疾病，且经常并发。根据 “变应性鼻炎及其对哮喘的影响”数据显示，全球约有6亿人患有过敏性鼻炎[12]。在中国，过去20年间过敏性鼻炎的患病率呈上升趋势，中国成人AR平均发病率已达17.6%[13]。据统计，过敏性眼病影响着世界20%的人口，过敏性结膜炎是其中最常见的类型，发病率在逐渐增长[14]。

WHO对于过敏性疾病的治疗建议采取“四位一体”联合方案，即避免接触过敏原、药物治疗、变应原特异性免疫治疗(allergen specific immunotherapy，ASIT)和患者教育[12]。过敏原广泛分布于环境中，单纯依靠避免过敏原暴露进行症状控制非常困难。目前针对过敏性疾病多采用药物为主，尤其是吸入激素可有效控制临床症状，但不能改变疾病自然进程[15]。ASIT就是在一定间隔的时间，以逐步增加剂量的方法给予过敏性疾病患者标准化的变应原提取物，并在最佳剂量维持足够长的时间(通常为3～5年)，从而使患者自身产生免疫耐受，达到再次接触相应变应原时症状明显减轻或不发生的效果，这种效果在治疗结束后仍可持续数年[16]。其也被认为是唯一有可能改变过敏性疾病自然进程的治疗方式[17]。临床研究显示，ASIT除了可以帮助患者改善过敏性疾病的症状，减少甚至摆脱对症用药，提高患者生活质量，同时还具有药物治疗所不具有的临床疗效，即长期疗效、干预过敏性疾病的自然进程、预防AR患者发展成哮喘以及预防患者产生新的过敏[18,19]。在最新的中国AR诊断和治疗指南中明确提出将ASIT作为AR的一线治疗方法，临床推荐使用[5]。SLIT是WHO提倡的、近30年来最受关注的ASIT给药途径。

目前普遍认为SLIT能够预防哮喘和新过敏的产生。然而最新上线的EAACI指南指出，由于目前缺少充分的临床证据，认为免疫治疗对过敏性鼻炎儿童和成人患者预防新过敏原产生的作用并不明确[20]。国外Marogna等[21]研究发现：3年随访中，SLIT组新增致敏原为16/271(5.9%)，对照组新增致敏原为64/170(38%)。国内邵洁等[22]发现：接受1年SLIT治疗的患儿在疗程结束时出现新过敏原的概率明显低于对照组的患儿(3.55% vs.27.27%)。本研究得到了类似结果：治疗2年后，对照组中有19例(32.76%)出现了新致敏原，而SLIT组仅有4例(6.90%)出现新致敏原；此外，致敏原减少的情况仅出现在SLIT组患者中，有6例(10.34%)。ARC患者的生活质量会显著降低。AR常会影响患者的社会活动，与朋友和家人，出入露天(公园)和室内场所(酒店和电影院)等公共场所不便。并且常需携带手帕和纸巾拭鼻涕。鼻塞患者常伴有睡眠呼吸障碍，大约57%成人和88%儿童AR患者有睡眠问题，包括微觉醒、白天疲劳、嗜睡和注意力下降；儿童患者常出现学习成绩受影响，行为和注意力障碍等。AC患者可能由于眼睛肿胀导致无法睁开，继而影响睡眠和工作。虽然目前国内已有较多有关 AR患者生活质量影响的报道，但关于ARC患者接受SLIT治疗前后 RQLQ 改善的报道相对较少。王晓晔等[23]研究发现，经过1.5～2年SLIT治疗，AR患者的生活质量明显提高，其中鼻部症状和实际问题(反复擤鼻涕或擦、揉鼻眼)改善最明显。本研究发现：SLIT治疗2年后，ARC患者的日常活动、睡眠、非鼻/眼部症状、行为问题、鼻部症状、眼部症状和情感反应方面的RQLQ评分均明显降低，并且改善程度显著优于单纯药物治疗组。

ARIA指出，SLIT能有效缓解AC患者的结膜炎症状[12]。临床研究和荟萃分析也证实SLIT能显著改善眼部症状，对过敏性鼻结膜炎具有显著疗效[24,25]。本研究分析了对照组和SLIT组治疗前后鼻炎和结膜炎症状评分、药物评分和VAS评分，发现SLIT治疗可以显著改善鼻部和眼部症状，减少对症药物使用，降低患者VAS评分，并且效果明显优于单纯对症药物组。