肥胖与高尿酸血症相关性及肥胖合并高尿酸血症的外科治疗进展

伊尔潘江·库尔班 买买提·依斯热依力 艾克拜尔·艾力

随着人们生活方式及饮食结构改变，我国肥胖症和高尿酸血症(hyperuricemia，

基金项目：新疆维吾尔自治区引进高层次人才天池百人计划资助项目(201939)

作者单位：830054 乌鲁木齐，新疆医科大学研究生学院(伊尔潘江·库尔班、艾克拜尔·艾力)；新疆维吾尔自治区人民医院普外微创研究所/微创、疝和腹壁外科(买买提·依斯热依力、艾克拜尔·艾力)

通信作者:艾克拜尔·艾力，Email:1004784033@qq.com

HUA)的患病率逐年增高，且呈现年轻化趋势。截至到2014年，全球成年人当中，肥胖人群在男女中的比例分别为15%、11%，并且预计2030年前全球肥胖人群总数将上升至5.73亿[1]。近年来,我国肥胖患病率亦逐渐上升，目前已超过29%[2]。肥胖及其导致的2型糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、脂肪肝、多囊卵巢综合征等疾病对人们的身心健康和生活质量产生了严重的影响[3]。HUA是指尿酸(uric acid,UA)产生增多或排泄减少引起的以血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平升高为主的代谢性疾病。HUA的诊断标准为：在正常嘌呤饮食状态下，男性血清尿酸≥420 μmol/L，女性血清尿酸≥360 μmol/L[4]。流行病学调查显示，我国HUA的患病率为8.4%，其中男性9.2%～10.6%，女性6.5%～7.5%，并且其有逐年上升的趋势[5]。肥胖症往往合并血尿酸水平增高，肥胖人群中HUA的发病率更高[6]。减重手术因其长期有效的减重、对代谢综合征的疗效,以及对肥胖病人生活质量的改善等优势,越来越受到欢迎。

一、.肥胖与HUA互为因果

1.肥胖病人尿酸的合成增加：有研究发现，肥胖症是HUA独立的危险因素[7]。肥胖体质摄入的热量过多，从而为嘌呤合成提供足够的能量，导致尿酸合成增加[7]；肥胖病人内脏脂肪面积相对较大，而内脏脂肪具有较强的脂肪生成及脂解作用，内脏脂肪过多的累积使流入门脉系统和肝脏的游离脂肪酸含量增加，进而刺激脂肪酸合成，伴随氧化型辅酶Ⅱ-还原型辅酶Ⅱ(NADP-NADPH)介导的5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸(PRPP)进行的从头合成途径功能亢进，促使尿酸的产生增加[8]。

2.肥胖人群尿酸排泄减少：胰岛素抵抗是肾脏血尿酸排泄减少的主要原因之一。有研究表明，肥胖症可导致胰岛素抵抗，胰岛素抵抗会提高肾脏近曲小管细胞表面的Na+-H+泵活性，进而增强尿液的重吸收作用，并且同时可导致水钠潴留和尿液酸化[9]。尿液酸化可通过尿酸-阴离子交换体将更多的有机酸阴离子转运至肾小管，同时再将尿酸转运回肾小管上皮细胞，从而提高尿酸重吸收水平、降低排泄。除此之外，也有研究者提出：内脏脂肪成分具有代谢活性,它调节许多脂肪细胞因子,如瘦素和脂联素等,这些细胞因子与胰岛素抵抗水平密切相关[10]。而胰岛素抵抗或高胰岛素血症会增加肾小管对UA和钠的再吸收,从而减少尿中 UA 的排泄、导致HUA的发生[11-12]。

图1 肥胖与高尿酸血症之间的相互作用机制

3.尿酸可直接作用于脂肪细胞，从而引起脂肪细胞炎症反应的发生：尿酸盐阴离子转运体-1(urate anion transporter-1，URAT-l)是尿酸进入细胞内的转运体，其不仅在肾小管和血管内皮细胞中表达，而且在脂肪细胞中也有较高的表达。或许是因为URAT-l在脂肪细胞中的表达，尿酸能进入脂肪细胞内，从而导致脂肪细胞功能障碍，增强脂肪组织的脂解作用与细胞因子的分泌，脂联素分泌减少导致胰岛素敏感性的降低[10]。巨噬细胞浸润，促进炎症反应发生。尽管尿酸本身可作为一种抗氧化剂，但其在肥胖状态下则可以转变为促氧化剂，并且参与了脂肪细胞的氧化应激反应(oxidative stress，OS)。脂肪细胞中的OS是肥胖和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的主要原因，因此HUA诱导的脂肪细胞中的OS在肥胖发生发展中可能有着一定的作用[7]。此外，脂代谢紊乱与尿酸代谢两者之间可能存在一定的关联性。体内UA水平升高可导致脂蛋白酶活性下降，影响脂质代谢，进而调节脂肪细胞因子的合成，从而影响脂肪细胞分布，使得体态发生改变，随之带来高血压、2型糖尿病等相关合并症的发生。见图1。

二、黄嘌呤氧化酶活性在肥胖人群血尿酸水平中的作用

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)将体内黄嘌呤和次黄嘌呤氧化后生成尿酸，尿酸产生过多、肾脏尿酸排泄障碍或这两个因素的综合作用将导致高尿酸血症的发生[13]。有研究表明，有多种因素可以调节XO活性，包括白细胞介素6(interleukin 6，IL6)、和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等[14]。也有学者认为，瘦素、甘油三酯与XO活性有关。目前，一些炎症生物标志物与XO活性之间的独立关系的结果并不一致。众所周知，氧化应激和炎症的增加是肥胖状态主要特征，从而导致肥胖相关疾病[15-20]。XO是黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase，XOD)的一种氧化剂形式，它将嘌呤碱基转化为尿酸[21]。在正常生理条件下，XO主要以黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase，XDH)的形式存在。在缺氧状态下，当抗氧化防御系统无法应对自由基生成增加时，氧化应激增加，XOD转化为XO，这被认为是循环中活性氧自由基释放的主要来源[22]。这些过程可能解释了炎症状态中XO活性的增加，如肥胖症病人[23]。最近几年的相关研究虽然样本量较小，但都证实了肥胖对XO活性增加的影响[24]。内脏脂肪组织具有明显的促氧化和促炎作用，因此其抗氧化防御能力较低[25]。有研究报道，XO与犹如超氧化物歧化酶一类的抗氧化防御酶之间存在反向关联，这亦进一步验证了肥胖人群中XO活性增加的学说[26]。肥胖人群中XO活性的增加可导致血尿酸水平升高，这会引发肥胖易合并HUA这一现象。

三、肥胖合并高尿酸血症的外科治疗

肥胖病人为了避免或治疗其合并症，采取了多种措施。传统的饮食控制和运动、甚至药物保守治疗，并不能有效地将体重降低到理想状态，尤其是病态肥胖[27]。减重手术因长期有效的减重,对代谢综合征的疗效,以及对肥胖病人生活质量的改善等优势,越来越受到欢迎[28]。腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)操作简便、生理结构破坏少、安全性高，疗效明显，是减重外科最常用的手术方式。LSG除了能够有效改善肥胖症及其相关并发症如糖尿病、高血压病、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等外[29]，还能改善HUA和痛风症状。有学者对接受了代谢手术治疗的肥胖合并HUA病人进行了回顾性研究，结果发现，23.8%的病人在术前12个月内出现过痛风症状，术后1个月和13个月的发作人数分别下降至17.5%和8.0%，此时病人的平均SUA水平也较术前明显下降。减重代谢手术除对肥胖病人起到一定的减重作用外，对合并HUA病人痛风症状的改善效果亦很明显。还有一项针对接受代谢手术治疗的肥胖病人进行的调查研究发现，相较于单纯肥胖症病人，术前合并有HUA的肥胖症病人术后6个月的平均SUA水平下降更为明显，且此降幅为18%，该研究认为这与甘油三酯水平的下降密切相关[30]。