利拉鲁肽对初诊肥胖老年2型糖尿病病人血清趋化素、胰岛素样生长因子-1水平及胰岛功能的影响研究

郑坤杰 刘晴晴 耿建林 张雪坤

近年来，随着人们生活方式的改变，DM的发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于癌症、心血管疾病的世界第三大疾病[1]。临床研究表明，DM不仅会增加病人经济负担，亦可增加多种并发症，严重影响病人的健康、生活[2]。胰岛素强化治疗是DM病人常用的治疗方法，虽然能改善病人症状，延缓病情发展，但是病人胰岛素用量较大，会导致病人体质量明显增加，难以有效地控制病人血糖水平[3]。因此，积极探讨能使血糖水平达标且不引起体质量增加的降糖方法,对改善病人预后具有重要的意义。利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，能结合并激活GLP-1受体，促进胰岛B细胞葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌[4]，具有减轻体质量、改善血脂、降低血压的作用，其降糖效果良好，能对胰岛B细胞发挥良好的保护作用[5]。但是，该药物对初诊肥胖老年T2DM病人血清趋化素(Chemerin)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的影响研究较少。因此，本研究探讨了利拉鲁肽在初诊肥胖老年T2DM病人中的应用效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年1～12月初诊肥胖的128例老年T2DM病人作为研究对象，采用抽签法分为2组。对照组64例，男38例，女26例；年龄60～79岁，平均(69.98±7.93)岁；基础疾病：心脏病15例，高血压19例，高脂血症12例。观察组64例，男37例，女27例；年龄61～82岁，平均(70.11±7.97)岁；基础疾病：心脏病14例，高血压20例，高脂血症13例。2组病人性别、年龄、基础疾病差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已得到医院伦理委员会批准，病人及其家属均签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：(1)符合DM临床诊断标准，典型DM症状及随机血糖≥11.1 mmol/L或FPG≥7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L[6]；(2)所有病人均为首次诊治，且入院时BMI≥30；(3)符合利拉鲁肽(适用于成人T2DM病人控制血糖；单用二甲双胍或磺脲类药物最大耐受剂量后仍血糖控制不佳者)或胰岛素强化(适用于DM病人，尤其是胰岛素依赖性DM病人)治疗适应证，且病人均无药物过敏史。排除标准：(1)合并认知功能异常、DM急性并发症者；(2)合并严重DM慢性并发症、肝肾功能不全或血液系统疾病者；(3)既往有急慢性胰腺炎、恶性肿瘤或伴有自身免疫系统疾病者。

1.3 方法 病人入院后均禁食8～10 h，抽取静脉血，监测病人的血糖、HbA1c水平；加强DM饮食和运动指导。观察组：采用利拉鲁肽(商品名：诺和力，3 mL：18 mg/支，丹麦诺和诺德公司生产)治疗干预。初始剂量为0.6 mg/d，皮下注射，连续使用1周，1周后增加药物剂量为1.2 mg/d，连续使用1周；再1周后调整药物剂量为1.8 mg/d，共连续治疗12周(1个疗程)。对照组：采用胰岛素强化治疗干预。门冬胰岛素注射液(商品名：诺和锐，300 U：3 mL/支，丹麦诺和诺德公司生产)0.5～1.0 U/(kg·d)三餐前皮下注射；地特胰岛素(商品名：诺和平)10 U，晚餐前或睡前皮下注射，连续治疗12周(1个疗程)。

1.4 观察指标及检测方法

1.4.1 BMI、血糖：2组治疗前、治疗12周后测量病人身高、体质量，计算病人BMI水平；采用日本日立7600-030生化分析仪检测病人FPG及HbA1c水平[7]。

1.4.2 胰岛功能及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：2组治疗前、治疗12周后采用日本TOSOH AIA2000全自动化学发光仪测定病人空腹胰岛素(FINS)水平，根据测定的FINS及FPG计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)[HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)][8]；采用稳态模型评估HOMA-IR[9]。

1.4.3 血清Chemerin、IGF-1：2组治疗前、治疗12周后取上述分离的血清标本，采用ELISA法测定病人血清Chemerin、IGF-1水平，试剂盒购于Promega公司。

1.4.4 药物安全性：记录2组治疗过程中低血糖、恶心呕吐、皮疹、腹泻、血压波动的发生率。

2 结果

2.1 2组治疗前后BMI及血糖水平比较 治疗前，2组BMI、血糖水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组FPG、HbA1c水平均低于治疗前(P<0.05)，且观察组的BMI、FPG、HbA1c水平均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后BMI及血糖水平比较

2.2 2组治疗前后胰岛功能及HOMA-IR比较 治疗前，2组FINS水平、HOMA-IR、HOMA-β差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组FINS水平、HOMA-β均高于治疗前，HOMA-IR低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组上述指标改善情况均优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后胰岛功能及HOMA-IR比较

2.3 2组治疗前后血清Chemerin、IGF-1水平比较 治疗前，2组血清Chemerin、IGF-1水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组血清Chemerin、IGF-1水平均低于治疗前(P<0.05)，且观察组血清Chemerin、IGF-1水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清Chemerin、IGF-1水平比较

2.4 药物安全性 2组治疗过程中总不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=1.593，P>0.05)，见表4。

表4 2组药物安全性比较(n，%，n=64)

3 讨论

DM好发于中老年人群，由于病人年龄较大，再加上其生活方式改变，导致老年初诊DM发生率呈上升趋势。目前，临床上对T2DM多以胰岛素治疗为主，虽然能改善病人症状，较好地控制血糖水平，但是胰岛素用量较大，病人体质量增加明显[10]。同时，长时间使用胰岛素治疗容易导致病人治疗耐受性、依从性较差。

近年来，利拉鲁肽在初诊肥胖T2DM病人中得到应用，且效果理想[11]。利拉鲁肽属于长效GLP-1类似物，结构与天然GLP-1同源性相似，能增强与蛋白质的非共价结合及抗二肽基肽酶4(DDP-4)降解能力，从而延缓皮下注射部位的吸收与肾脏的清除[12]，达到良好的降糖效果，并改善病人胰岛功能，促进胰岛B细胞增生[13]。本研究中，观察组病人治疗12周后BMI、FPG、HbA1c、HOMA-IR水平均显著低于对照组，FINS、HOMA-β水平均显著高于对照组，说明利拉鲁肽能有效降低初诊肥胖老年T2DM病人的血糖水平，改善胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能，且对病人的体质量水平影响较低，能较好地稳定病人病情。

Chemerin编码基因位于染色体7q36.1，由6个外显子与5个内含子组成，其编码的蛋白属于无活性前体分泌蛋白，血清中的羧肽酶N、羧肽酶B均能提高Chemerin的活性。有研究表明，Chemerin直接参与初诊肥胖T2DM的发生、发展，因此，Chemerin的表达水平能反映病人疾病的严重程度，亦可预测预后，指导临床治疗。IGF是一类多功能细胞调控因子，主要存在于人体血液中，能介导生长激素的生长促进作用，调节组织生长和发育，在肌肉体积、力量及营养代谢调节中发挥重要的作用[14]。血清Chemerin、IGF-1在正常人体中表达水平较低，或处于动态平衡状态，而初诊肥胖老年T2DM病人持续的应激反应会引起血清Chemerin、IGF-1水平持续升高，加剧病情发展。本研究中，观察组治疗12周后血清Chemerin、IGF-1水平显著低于对照组，且2组治疗过程中总不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，说明利拉鲁肽能降低病人血清Chemerin、IGF-1水平，且该药物的使用安全性较高，能提高病人治疗的耐受性、依从性。

综上所述，利拉鲁肽应用于初诊肥胖老年T2DM病人中，能降低病人的BMI、血糖、血清Chemerin、IGF-1水平，改善胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能，且不增加药物不良反应发生率，值得临床推广应用。