老年人血脂水平与肾功能快速下降的关系

张策 尹忠诚 沈男 郑芳芳 王军升 李也

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)已经成为影响全民健康水平的重要疾病[1]。研究发现，成人年龄每增加10岁，CKD的发病率就增加1.74倍[2]。老年人随着年龄增长，估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)逐年下降，且呈现加速下降的趋势；但是也有部分老年人eGFR保持稳定，没有明显下降[3-5]。近年来一些横断面研究发现，TG、LDL水平升高和HDL水平下降是成年人eGFR下降的独立危险因素[6-7]。然而相关研究大多数为横断面研究，在社区老年人中纵向分析血脂异常与eGFR快速下降的关系仍少见报道。本研究旨在通过比较宿迁地区社区老年人基线及4年后eGFR水平的变化情况，探讨社区老年人血脂水平与eGFR快速下降的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象 基线人群来自2014年10～11月宿迁市宿城区2个社区的≥ 65岁老年健康管理人群。排除标准：年龄≥85岁；基线eGFR数据缺失；eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)；存在肾脏疾病既往史，包括自身免疫性肾病、药物性肾病、肾炎、肾纤维化、肾衰或肾移植、糖尿病肾病等继发性肾病；存在肝脏疾病既往史，包括脂肪肝、肝炎、肝硬化。基线共1411人入选。2018年10～11月收集随访数据，排除死亡(87例)和失访(32例)后，最终研究对象为1292例。本研究方案已获徐州医科大学附属宿迁医院伦理委员会审批，所有研究对象均由本人签署知情同意书。

1.2 一般资料收集 通过标准问卷面对面收集研究对象的社会人口学特征、生活方式、自我报告疾病等信息。饮酒定义为过去12个月里，每周至少1次喝半两高度白酒或1两低度白酒。吸烟定义为每天至少吸烟1支且持续半年以上。体格检查包括身高、体质量、血压和腰围。使用标准化的自动电子血压计(HEM-907；Omron)测量3次血压，每次间隔2 min，取3次血压测量值的平均值作为血压测量结果。体质量和身高的测量精度分别为0.1 kg和0.1 cm。BMI在24～28为超重，28以上为肥胖。DM定义为FPG≥7.0 mmol/L，或既往被诊断为DM，正在使用降糖药或胰岛素类药物。

1.3 血脂检测方法 研究人群于清晨抽取5 mL空腹静脉血，静置30 min，3000 r/min离心10 min后在徐州医科大学附属宿迁医院检验科完成。应用自动分析仪检测FPG、TG、TC、LDL、HDL和血清肌酐(serum creatinine，Scr)，采用免疫透射比浊法测定载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，APOA1)和载脂蛋白B(apolipoprotein B，APOB)。所有检测项目在检测前均由检验科定标，减少实验室误差。

1.4 定义和分组 采用慢性肾脏病流行病学合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration equation，CKD-EPI)计算eGFR[8]。肾功能快速下降定义为eGFR下降速度≥3 mL/(min·1.73 m2·年)[9]。

单一血脂异常标准参考《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[10]。TC异常定义为TC≥6.2 mmol/L，TG异常定义为≥2.3 mmol/L，HDL异常定义为<1.0 mmol/L，LDL异常定义为≥4.1 mmol/L。非高密度脂蛋白(non-high density lipoprotein，non-HDL)异常定义为non-HDL≥4.9 mmol/L,non-HDL=TC-HDL。

综合血脂指标的计算公式如下：血浆致动脉硬化指数(atherogenic index of plasma，AIP)=log(TG/HDL)[11]，动脉粥样硬化指数(atherosclerosis index，AI)=non-HDL/HDL。同时，计算HDL/LDL和APOB/APOA1的比值。APOB、APOA1及所有综合血脂指标均采用四分位法分为Q1、Q2、Q3和Q4四组。

1.5 统计分析 数据通过Epidata 3.0 软件双轨录入，SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差描述，组间比较采用成组t检验。分类变量以例数(构成比)表示，组间比较采用卡方检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析血脂水平与eGFR下降的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群基线特征 本研究共纳入1292例65～84岁社区老年人，根据年龄分为65～74岁组和75～84岁组。2组性别、吸烟史、饮酒史、BMI、高血压和DM病史，TG、TC、HDL和LDL水平差异均无统计学意义(P0.05)。75～84岁组基线和随访eGFR均低于65～74岁组(P<0.001)。见表1。4年后随访，共464例(35.9%)老年人肾功能快速下降。

2.2 单一血脂水平与老年人肾功能快速下降的关系 单因素Logistic回归分析显示，TC、LDL、non-HDL水平升高均可增加老年人肾功能快速下降的风险(P<0.01)，APOA1≥1.80 g/L可降低老年人肾功能快速下降的风险(P<0.01)，TG、HDL、APOB水平均与老年人肾功能快速下降无关(P0.05)。进一步校正年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、高血压和DM病史后，各项血脂参数与老年人肾功能快速下降的关系未见改变。见表2。

表1 研究对象基线特征

2.3 综合血脂比值与老年人肾功能快速下降的关系 单因素Logistic回归分析显示，AI升高、APOB/APOA1≥0.57均可增加老年人肾功能快速下降的风险(P<0.01)，HDL/LDL≥0.61可降低老年人肾功能快速下降的风险(P<0.01)，AIP与老年人肾功能快速下降无关(P0.05)。进一步校正年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、高血压和DM病史后，各综合血脂比值与老年人肾功能快速下降的关系未见改变。见表3。

表2 单一血脂参数与老年人肾功能快速下降的关系[OR(95%CI)]

表3 综合血脂比值与老年人肾功能快速下降的关系[OR(95%CI)]

3 讨论

1982年，Moorhead等[12]提出“脂质肾毒性”假说，即脂质异常可导致动脉粥样硬化和肾小球硬化，肾脏成为继心、脑血管之后又一个血脂异常的靶器官。老年人是CKD的重要目标人群之一，鉴于目前老年人血脂检测的普遍性和疗效较好降脂药物的可用性，进一步了解血脂异常与老年人eGFR下降之间的关系或许有助于改善老年人CKD的一级和二级预防策略。

菊粉清除率和放射性核素标记物测定的肾小球滤过率(GFR)结果虽然准确，然而高昂的价格和复杂的操作使得其在临床实践中不易普遍开展。Scr是评价肾小球滤过功能的经典内源性指标，但是存在灵敏度低、影响因素多、代偿性增加等诸多缺点。因此，研究人员在Scr的基础上，结合年龄、性别、种族等因素相继总结出一些公式来评估GFR。最早的Cockcroft-Gault公式未对体表面积进行校正，往往高估研究对象的GFR[13]；MORD公式的数据来源于CKD人群，因此在一般人群中得出的eGFR过低[14]；而CKD-EPI公式计算出的eGFR在一般人群中具有较高的准确性，在老年人群中的结果也优于MORD公式[8]，因此本研究选用CKD-EPI公式来评价老年人肾功能。

他汀类药物能够有效降低血清胆固醇水平，降低动脉粥样硬化的发生风险。近日一项纳入57个他汀类药物随机对照试验(143 888例研究对象)的Meta分析显示，虽然服用他汀类药物没有降低终末期肾病的发生风险，但是服用他汀类药物者平均每年eGFR下降速率比未服药者低0.41 mL/(min·1.73 m2)[15]，表明改善血清胆固醇水平可以降低eGFR下降速率。本研究结果亦显示，TC水平升高是老年人肾功能快速下降的危险因素。目前CKD管理指南中均广泛推荐使用他汀类药物，进一步减少eGFR下降风险。

东风-同济队列研究一共纳入15 244名退休人员，3年随访结果显示，TG和non-HDL水平升高均显著增加CKD的发生风险[16]。Qiu等[6]对33 300名上海社区成人的横断面调查发现，TG水平升高与≥60岁对象eGFR下降相关。本研究中TG水平与老年人肾功能快速下降无关，而non-HDL水平升高可增加老年人肾功能快速下降的风险。一项对14 510名日本成年男性的5年回顾性研究发现，LDL水平升高(≥140 mg/dL)人群的eGFR下降水平比正常人群高7 mL/(min·1.73 m2)[17]。De Goeij等[18]在老年CKD病人中同样发现高LDL水平病人平均每月eGFR下降比正常人群多0.10 mL/(min·1.73 m2)，这与本研究结果相一致。另一项在2531名无CKD日本人群的1年随访研究发现，高水平的HDL和APOA1是eGFR下降(≥15%)的保护因素[19]。在本研究中，APOA1水平升高者eGFR下降的风险显著降低，但是HDL水平下降与eGFR下降无关，这可能与本组HDL水平下降对象相对较少有关。APOA1和APOB是脂蛋白中的蛋白质部分，血浆APOA1和APOB水平是对基于胆固醇的血脂评价的重要补充。目前,APOB水平与肾功能下降的关系报道较少，本研究也未发现APOB水平与老年人肾功能快速下降相关。

综合血脂指标在评价血脂水平上有效补充了单一血脂的不足。De Goeij等[18]在老年CKD病人中发现,HDL/LDL<0.4者平均每月eGFR多下降0.06 mL/(min·1.73 m2)，本研究中HDL/LDL0.61的老年人比HDL/LDL<0.42的老年人肾功能快速下降风险降低了49.3%。Zuo等[20]对武汉1891名成年人的3年随访发现，AI每增加1，eGFR下降风险就增加1.59倍，与本研究结果一致。有研究表明AIP与小颗粒的LDL密切相关[11]，本研究中AIP与老年人肾功能快速下降无关，提示大颗粒的LDL可能才是老年人肾功能快速下降的真正危险因素。

本研究为基于社区的前瞻性研究，较为系统地收集了研究对象的血脂信息，因果推断的效力较强。但是肾功能的评估是基于肌酐数据的估算，因此在评价肾小球滤过功能上可能有一定的偏差。对于血脂水平和老年人肾功能快速下降的因果关系仍然需要更多的大样本前瞻性研究和更准确的肾功能评估数据予以证实。

综上所述，血脂异常与社区老年人肾功能快速下降密切相关。社区老年人血脂异常对象在监测心脑血管并发症的同时，也需要对肾功能予以积极关注。加强老年人血脂管理有助于延缓老年人肾功能下降的速率。