盐酸多奈哌齐增效治疗难治性老年抑郁障碍的疗效与安全性研究

白凤凤 李涛 李晓征 李宝珠

老年抑郁障碍是老年期常见的精神疾病之一，在社区人群中，老年重度抑郁障碍和轻度抑郁障碍的患病率分别为1%～4%和8%～16%[1]。相比青壮年期抑郁，老年性抑郁障碍临床特征更为复杂，难治性抑郁障碍的发病率更高[2]，且常常伴有不同程度的认知功能损害，特别是记忆和注意力损害更为明显，个别病人可出现类似痴呆的现象，增加治疗难度。盐酸多奈哌齐作为二代胆碱酯酶抑制剂，对认知功能的改善疗效肯定,但关于此类药物对抑郁症状的影响，文献报道并不一致。本研究拟在抗抑郁药物治疗效果不佳的基础上联合盐酸多奈哌齐增效治疗，探讨其对于难治性抑郁障碍病人的临床疗效及安全性。

1 对象与方法

1.2 分组、药物干预处理及量表评估 入组后受试者被随机分配到研究组或对照组。研究组在服用原有抗抑郁药的基础上，加服盐酸多奈哌齐片5～10 mg/d[安理申，卫材(中国)药业有限公司生产]，于夜间睡前口服；对照组仅服用原有抗抑郁药物。2组均观察治疗8周。分别于治疗基线、4周及8周末采用MoCA评估受试者认知功能，采用HAMD评估受试者抑郁症状。采用不良反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale, TESS)评估药物的安全性。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共入组70例病人，每组35例。研究组有4例脱落(2例采取无抽搐电休克治疗，2例失访)，对照组有5例脱落(1例因病情波动更换其他抗抑郁药物，2例采取无抽搐电休克治疗，2例失访)，将其剔除后研究组31例，对照组30例，年龄65～85岁，平均(69.81±5.10)岁。经比较，2组性别、年龄、教育程度、病程、吸烟史、抗抑郁药物使用种类等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 治疗前后2组MoCA、HAMD评分比较 治疗前2组MoCA、HAMD评分差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周末、8周末，研究组的MoCA评分均高于对照组(P<0.05)，而HAMD评分均低于对照组(P<0.05)。与基线时相比，研究组在治疗4周末、8周末其MoCA评分呈显著提高(P<0.05)，HAMD评分呈显著下降(P<0.01)；而对照组在治疗前后其MoCA评分无明显变化，仅在8周末HAMD评分较基线时降低(P<0.05)。见表2。

表1 2组一般资料比较(n,%)

表2 2组各时点MoCA和HAMD评分比较分)

2.3 2组不良反应比较 治疗过程中，研究组出现的不良反应主要为便秘(4例)、失眠(2例)、恶心(2例)、出汗(2例)、口干(1例)、心动过速(1例)；对照组主要为便秘(2例)、出汗(2例)、失眠(1例)、恶心(1例)、头晕(1例)。2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

目前针对难治性抑郁障碍的治疗策略包括增加抗抑郁药的剂量和疗程、换用或联合应用其他抗抑郁药、加用增效剂以及合并使用非药物治疗等[3-4]，但尚无确切且有效的疗法。难治性老年抑郁障碍由于其躯体情况的复杂性，治疗难度更大。认知障碍是老年抑郁障碍的一个核心特征，是导致老年抑郁障碍病人残疾和生活质量受损的重要原因[5]，即使在其抑郁症状得到缓解后，其认知功能也无法达到非抑郁障碍病人的水平[6-7]。越来越多的学者认为，在缓解老年抑郁病人抑郁症状的同时，改善其认知症状，可在一定程度上延缓其向痴呆的进展[8-9]，提高临床治愈率。动物研究也显示，多奈哌齐对抑郁和认知障碍的大鼠模型具有抗抑郁的作用[10]。

本研究在常规抗抑郁药物的基础上联合使用盐酸多奈哌齐，受试者的抑郁症状及认知功能在治疗4周时较基线即有改善，在治疗8周后效果显著，明显优于单用抗抑郁剂组，且未发现明显不良反应。Kemmerich等[11]在对2例非AD的难治性抑郁障碍病人的治疗中发现，在抗抑郁药物的基础上联合盐酸多奈哌齐治疗后，其抑郁症状均得以缓解。Pelton等[12]的研究也提示，在老年抑郁症治疗中发现病人认知功能明显下降时，早期诱导多奈哌齐治疗是必要的，这与本文的研究结果基本一致。然而Devanand等[13]的研究显示，对于老年抑郁障碍合并认知障碍的病人，加用盐酸多奈哌齐对认知功能的改善与安慰剂组相比并无显著性差异。但Reynolds等[9]的研究认为，对于认知完整的病人，其抑郁症状缓解后，在维持抗抑郁药物治疗中添加盐酸多奈哌齐似乎没有明显的益处，他不能防止抑郁障碍复发或在2年内发展为痴呆；而在那些患有轻度认知障碍的病人中，在维持抗抑郁药物治疗的同时添加盐酸多奈哌齐似乎可以在2年内防止痴呆发展。目前对于多奈哌齐改善抑郁机制的研究显示，多奈哌齐对病人抑郁症状本身并无直接缓解作用，是通过改善认知功能从而实现对抑郁症状的缓解。

在常规抗抑郁药物的基础上联合使用盐酸多奈哌齐对抑郁症状的改善有增效作用，为难治性老年抑郁障碍的治疗提供一种可能的思路，但具体机制尚不清楚。本研究的不足之处在于样本量相对较少，其结论仍需大量的样本去验证；此外，本研究随访时间短，只进行了为期8周的跟踪随访治疗，后续研究需延长随访时间来观测本课题治疗手段的疗效和不良反应，并探讨可能的机制。