肾宝片致老年重度药物性肝损伤1例及文献复习

伊秀丽，何登明

（1.山东省泰安市妇幼保健院 成人内科，山东 泰安；2.解放军第960医院泰安医疗区 全军肝病诊治中心，山东 泰安）

0 引言

抗病毒药物的发展使慢性HBV、HCV感染在肝病科住院患者中的比例下降，药物性肝损伤入院比例升高，其中急性药物性肝损伤约占急性肝损伤住院比例的20%[1]。我国药物性肝损伤涉及传统中药（TCM）比例高达23%。肾宝片是常用的温阳补肾药物，又是非处方药物，在老年人群中应用较为普遍，其组分中的制何首乌和补骨脂有肝损害报道[2-3]，在应用过程中应警惕，出现不适应及时就诊。现报道肾宝片引起的典型老年重度药物性肝损伤1例。

1 病例报告

老年男性，65岁，因“乏力、尿黄10 d”入院。发病前10 d至入院前一直自服“肾宝片（江西汇仁药业）”计20 d。高血压病史10余年，规律服用尼莫地平片，盐酸贝那普利片降压治疗。查体：皮肤、巩膜重度黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺查体阴性，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无凹陷性水肿。肝功能：TBIL 199μmol/L、DBIL 118μmol/L、ALB 34 g/L、ALT 1006 U/L、AST 1128 U/L、GGT 270 U/L、ALP 242 U/L；凝血：国际标准化比值 1.13，凝血酶原活动度74%；戊肝抗体、乙肝五项、丙肝抗体均阴性；自身免疫性肝病各项抗体均阴性；彩超提示：肝脏形态大小正常，肝内光点密集，胆囊结石，未见胆管扩张。考虑为肾宝片引起的药物性肝损害，遂停服肾宝片，给予复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱等保肝治疗。病情仍呈持续进展，黄疸进一步加深，入院后 1 周复查肝功能：TBIL 294 μmol/L、DBIL 151 μmol/L、ALB 34 g/L、ALT 535 U/L、AST 592 U/L、GGT 396 U/L、ALP 391 U/L。经50 d治疗后，复查肝功能各项指标完全正常出院。院外未再服用肾宝片，随访2年，未再发类似症状。最后诊断为：药物性肝损伤，肝细胞损伤型（ALT 20.1 ULN，R=10），急性，RUCAM 9分（极可能，肾宝片），严重程度3级（重度肝损伤）。

2 文献复习

国内报道较多的与肝损伤相关的TCM有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。我国TCM应用广泛，遗传因素是近年药物性肝损伤发病机制的研究热点，如细胞色素P450等代谢酶系、转运蛋白的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，HLA基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答。本例患者服用的肾宝片具有调和阴阳，温阳补肾，扶正固本功效，由22味中药组成。已知文献中，有明确的肝损害报道的药物包括补骨脂和制何首乌，偶有肝损害报道的药物有淫羊藿。

何首乌及其炮制品制何首乌虽具有抗衰老、降血脂、抗动脉粥样硬化、保肝、免疫调节等多种药理作用，但诸多动物实验研究和临床报道显示二者均有肝损害[4]。胡锡琴等[5]在大鼠中分别用相当于成人每日临床用量的20、50、100、200倍量的制何首乌煎剂每日灌胃一次，结果发现大剂量组3个月时有轻度肝脏病理改变，停药1个月后则未见病理性改变；给药组仅对大鼠肝脏转氨酶AST、ALT和ALP在不同阶段有一定的影响；这提示制何首乌对大鼠肝脏有一定的毒副作用，但属可逆性损伤。胡锡琴等[6]还发现何首乌、何首乌配伍大剂量茯苓能够增加大鼠肝微粒体CYP450含量，制何首乌对其影响则不显著。曹明雪等[7]报道了每天服用制何首乌10片3～4个月后出现纳差、厌油、黄疸等肝损害症状的病例。国家食品药品监督总局规定生何首乌在保健食品中用量不得超过1.5 g/d，制何首乌在保健食品中用量不得超过3.0 g/d。可见，何首乌、制何首乌引起的肝损害较为普遍，制何首乌毒性低于何首乌。

补骨脂是另一个广受关注的存在肝损伤的药物。补骨脂主要化学成分为香豆素类、单萜酚类、黄酮类，具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻等功效，然而长期或大量服用补骨脂具有引发肝损伤的潜在危险。张玥等[8]通过在小鼠和大鼠中的实验研究比较了补骨脂的三个主要成分（补骨脂素、异补骨脂素和补骨脂酚）的肝毒性，结果发现补骨脂酚毒性相对较低，补骨脂素与异补骨脂素肝毒性较大。田文杨等[9]检索了1978～2016年中英文文献中涉及补骨脂不良反应的病例总数为84例，其中肝损害占比达55.95%。王月清等[10]报道了盐补骨脂致药物性肝损伤1例，主要表现为肝酶学升高，未见黄疸等严重肝损伤表现。

淫羊藿是肾宝片中的君药。现代研究表明，淫羊藿中的主要化学成分淫羊藿苷具有广泛的生物活性，如抗炎、抗氧化应激、抗抑郁和抗肿瘤等[11]。多个研究发现淫羊藿对四氯化碳所致的小鼠急性肝损伤、对异烟肼和利福平所致的小鼠肝损伤、对肝脏缺血再灌注损伤等有保护作用，其机制可能与清除氧自由基及减轻肝细胞过氧化损伤有关[12-13]。

关于淫羊藿致肝损伤的报道较少。贺琴等[14]报道了淫羊藿致HBV携带者发生肝脏损害1例。患者虽为慢性HBV感染，HBVDNA阳性，但肝功能一直正常，为HBV感染免疫耐受期，服用淫羊藿叶煎液（每天约5 g煎服）共计4个月，于第四个月时出现乏力、纳差、皮肤瘙痒等肝损害症状，肝功能检查主要表现为肝酶轻度升高，外周血嗜酸粒细胞8.7%，考虑为药物性肝损伤，停用淫羊藿，停用抗HBV药物，给予常规保肝治疗后，肝功能很快恢复。

值得注意的是，单味处方与复方制剂引起的肝损伤程度并不能简单叠加。高源等[15]利用脂多糖介导的药物特异质肝损伤模型，对壮骨关节丸及其组成药味补骨脂、淫羊藿致大鼠肝损伤进行比较研究，结果发现肝损伤程度按照壮骨关节丸、补骨脂、淫羊藿、补骨脂+淫羊藿依次加重，也侧面说明了壮骨关节丸中其它药味配伍降低了淫羊藿和补骨脂的肝毒性。周昆等[16]在犬的实验研究中对壮骨关节丸中肝毒性药材进行了筛选，发现壮骨关节丸中引起胆汁淤积的主要药材是乳香和没药，补骨脂亦有轻微影响，而淫羊藿加独活组并未见到肝损伤。这些研究提示本例中淫羊藿作为肝损害主要药物的可能性较小。

药物性肝损伤程度分为5级，其中5级为死亡，4级为急性肝衰竭，3级为严重肝损伤。该患者肝损伤程度为3级，且在服药10 d后出现黄疸，服药20 d就诊时肝功能损害已达重度；RUCAM评估肾宝片与肝损伤的因果关系非常明确，但具体为上述哪种成分引起的肝损伤，则不易确定。因药物性肝损害的发病机制更多地倾向于遗传因素，对该患者而言，此后在应用含上述成分的中成药或中药时，应高度警惕可能存在的肝损害。

总之，保健品并非人人适用，特别是老年人群，应该在专业人员指导下选用适合自己的保健品。服用保健品过程中，如出现不可解释的症状，应及时就医。