Ⅱ型糖尿病并发骨质疏松性骨折研究进展

刘力畅，宋会平，荆楠，野炳钊

(华北理工大学附属医院，河北 唐山)

0 引言

骨质疏松患者的骨密度（BMD）水平下降，但在T2DM患者中，骨密度也可表现为正常或升高[10]。过去认为T2DM患者骨折风险较低，但越来越多的研究表明，即使骨密度升高，T2DM患者仍然会发生脆性骨折，骨折的风险仍然可能增加[11,12]。基于DXA的骨密度数据和骨折数据，Liefde等人针对T2DM做了一项大样本量研究[13]，包括792例老年T2DM患者（483名女性和309名男性；平均年龄：74岁）和5863名非糖尿病对照者，证实了尽管T2DM患者经治疗后股骨颈和腰椎骨密度提高但骨折风险仍然增加。因此，T2DM患者骨折风险的升高可能与骨密度以外的因素有关，T2DM对骨量的积极影响可能被其他相关危险因素所抵消。研究表明，病程延长、糖尿病并发症、血糖控制不佳、胰岛素的使用以及跌倒风险的增加都会不同程度的增加骨折风险[14-16]。骨强度是指骨量和骨质量的总和[10]，如果我们只关注骨密度值，T2DM患者骨折的风险可能被低估。

1 T2DM并发骨松骨折的因素

1.1 跌倒风险

糖尿病并发低血糖与跌倒风险增加有关[17]。在糖尿病患者中始终观察到平衡受损、肌力下降、体能测试低下，这些都是跌倒风险因素[18]。骨质疏松性骨折的研究数据表明，患有糖尿病的女性跌倒风险增加，原因是这些女性的平衡能力比非糖尿病对照组差，并且接受胰岛素治疗的患者跌倒风险显著升高[19,20]。这些数据表明，接受胰岛素治疗的糖尿病患者通常有更严重的疾病或长期的并发症，患者视力不良、周围神经病变、慢性步态和平衡障碍风险增加，所致跌倒风险增加。此外，接受胰岛素治疗的患者比未接受胰岛素治疗的患者更容易发生低血糖，从而增加跌倒的风险。

1.2 骨强度降低

①骨转换率低。骨钙素由成骨细胞产生，是骨形成的标志。一项意大利研究发现了HbA1c和骨钙素水平之间呈负相关，并且在T2DM患者中，非羧化骨钙素和羧化骨钙素的血清浓度也低于单独匹配的对照组[21]。一项评估T2DM患者骨转换标志物水平的meta分析显示，骨钙素和I型胶原蛋白c端肽（CTX，一种骨吸收的标志物）降低，I型前胶原蛋白氨基末端前肽（P1NP）、I型胶原蛋白n端肽（NTX）和脱氧吡啶啉在糖尿病患者中的表达也较非糖尿病对照组低[22]。在组织水平上，T2DM患者的成骨细胞数量减少，骨样细胞数量减少[23]。在T2DM患者的骨活检中，松质骨、皮质内和皮质内表面的骨形成率也有所下降，这与相对较低的骨转换状态一致[24,25]。因此，糖尿病患者低水平的骨转换率对其骨强度有负面影响，这也是糖尿病患者骨质疏松发展和骨折的重要因素。

②脂肪细胞因子。在T2DM中，高血糖对骨骼的不良影响在很大程度上被肥胖对BMD的积极影响所抵消。成骨细胞和脂肪细胞均来源于非造血间充质干细胞，脂肪细胞释放的可溶性因子（脂肪因子）是各种人类疾病的重要介质，包括骨质疏松症。瘦素是迄今为止最具特征的脂肪因子，它在一定程度上介导了肥胖对骨骼的保护作用。瘦素刺激成骨细胞分化，抑制破骨细胞生成[26,27]。因此，血清瘦素水平与骨密度呈正相关。另一方面，瘦素参与全身炎症细胞因子反应，与动脉粥样硬化和高血压相关，介导饮食诱导的血管损伤后新内膜增厚。因此，尽管脂肪因子可能对T2DM患者的骨骼有积极的净效应，但它们对心血管系统的不良影响可能会导致跌倒风险的增加，所以尽管骨密度较高，骨折的风险仍然可能增加。

③AGEs和高血糖症。由于高血糖和氧化应激水平升高，糖尿病患者的晚期糖基化终末产物（AGEs）水平增加，这在T2DM患者骨质疏松的发展中起着关键作用。激活人骨源性细胞中表达的AGEs受体（RAGE）可以增强炎症细胞因子和活性氧（ROS）的产生，从而导致慢性炎症和骨吸收的恶性循环[28]。骨中AGEs的积累与皮质骨和松质骨的生物力学特性呈负相关，AGE交联导致骨骼更加脆弱，使骨骼在骨折前不易变形[29]。AGEs还能通过抑制I型胶原和骨钙素的合成、成骨细胞成熟结节的形成和成骨细胞的矿化作用而减少骨形成[30-32]。戊糖素是目前最具代表性的AGEs，T2DM患者的血清戊糖素、AGEs水平均高于非糖尿病患者[33,34]。

体外研究表明高血糖对成骨细胞有直接的负面影响[35]。急性高血糖及其相关的高渗性可抑制骨钙素基因和参与成骨细胞成熟的基因的表达[36,37]；慢性高血糖可降低骨钙素基因的表达和成骨细胞对钙的吸收[38]。高血糖和氧化应激可影响间充质干细胞的分化，使脂肪形成大于骨形成[39]。这些结果表明高血糖通过AGEs的产生直接或间接地对骨骼产生有害影响。

④促炎细胞因子。促炎细胞因子参与了T1DM和T2DM的发展，也参与了两种疾病的微血管和大血管并发症的发展。促炎细胞因子也在糖尿病性骨病中起作用。促炎细胞因子水平升高可激活破骨细胞形成，抑制成骨细胞分化。TNF也被证明可以刺激破骨细胞生成并抑制成骨细胞生成[40,41]。已有研究表明，肥胖和糖尿病患者中TNF和IL-6水平升高。并且，组织暴露于高血糖状态下释放的炎性细胞因子，如IL-1、IL-6和TNF，可产生ROS，直接影响破骨细胞、成骨细胞和骨细胞的分化和存活[42]。所以，高血糖状态下促炎细胞因子的释放，对T2DM患者的骨质量存在消极影响。

1.3 降糖药物影响

①胰岛素。研究表明[43]，接受胰岛素治疗的T2DM患者骨折几率增加。因为服用胰岛素的患者通常病程较长且存在并发症（微血管疾病和、周围神经病变），这些并发症可能损害骨骼质量和个体平衡，并增加跌倒的风险。HABC研究结果显示，如果接受胰岛素治疗的患者的HbA1c水平≤6%，那么他们跌倒的风险就会增加[44]。因此，对老年患者积极的治疗可能会增加低血糖事件的发生，进而增加跌倒和骨折的风险。

②二甲双胍。二甲双胍是治疗糖尿病的一线用药。临床数据显示，其对骨代谢有正性或中性的影响[45,46]。同样，大多数临床证据显示二甲双胍对不同的、大队列的骨密度和骨折风险有正性或中性的影响[47-49]。

③磺脲类药物。磺脲类药物的特征在于对骨代谢标志物水平的基本中性作用。然而它们的临床效果尚未明确确定，因为已有研究得出磺脲类药物治疗期间骨折风险增加的结果[50]。考虑到与这些药物相关的低血糖的高发率[51]，一般应避免在有骨质疏松骨折风险的患者中使用这些药物。

④噻唑烷二酮类。噻唑烷二酮（TZD）激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs），对PPARγ具有最大的特异性。已有研究阐述了噻唑烷二酮类药物在体内和体外对骨代谢的影响，确定了此类药物促使脂肪生成增加和成骨细胞生成受损[52]。对10项随机对照试验（共13,715名参与者）和两项观察性研究（共31,679名参与者）进行的综合meta分析证实，接受吡格列酮或罗格列酮治疗的女性骨折风险增加[53]。并且，随后进行的一项meta分析，包括22项随机临床试验，也发现吡格列酮和罗格列酮均与女性骨折风险增加有关[54]。因此，绝经后妇女应避免使用这些药物。

2 临床建议与展望

在临床用药中，目前还没有关于T2DM患者如何以及在何种阶段开始抗骨质疏松治疗的指南。目前基于OP和T2DM患者参加骨质疏松骨折试验的研究，支持在这些患者中使用抗吸收和合成代谢药物，如特立帕肽。但是，目前还没有研究表明抗骨质疏松药物对具有非骨质疏松BMD水平但骨折风险较高的糖尿病患者具有抗骨折作用。目前正在开发的新型骨质疏松药物，如硬化蛋白抗体，可特异性地改善骨细胞功能、皮质骨微结构和骨强度，这可能为测试它们也能特异性地改善糖尿病患者骨强度提供新的机会。

在临床常规中，T2DM患者对骨质疏松症的诊断和治疗应根据个人情况和骨质疏松程度而定。对患者教育需要强调的是，负重锻炼和食用富含钙的食物不仅可以预防骨质疏松症，还可以降低体重指数、降低血压、改善血脂和控制糖尿病，这些都是糖尿病患者骨质疏松骨折的风险因素。此外，常规筛查危险因素和对患者进行骨密度评估十分重要，应推荐给所有糖尿病患者。应向所有糖尿病患者，特别是骨折高危患者和老年人推荐适当的家庭安全措施，以减少跌倒的风险。

未来的研究需要前瞻性、大样本研究，包括不同部位的骨质量评估（不仅仅是骨密度）、BMI、糖尿病持续时间、性别、血糖控制和并发症，以确定糖尿病和骨质疏松症之间的关系。