中药夏枯草抗肿瘤作用机制的研究进展

张佳，王栋，李明花

（1.山西省中医药研究院，山西 太原；2.北京振东光明药物研究院，北京）

0 引言

夏枯草为唇形科植物夏枯草Prunella vulgaris L.的干燥果穗，为多年生草本植物。传统医学认为它具有散结消肿，清热解毒，祛痰止咳，清火明目的作用[1]。现代医学研究发现，夏枯草含有三萜类、甾体类、黄酮类、香豆素类、有机酸和多糖等药效成分，其中多糖作为夏枯草主要药效成分之一，它具有抗菌、抗炎、抗病毒[2,3]，抗肿瘤[4,5]，降血压[6,7]，提高免疫力[8]，降血糖[9]，保护肝功能[10]，镇咳祛痰[11]等药理作用，尤其是抗肿瘤作用尤为突出，是近年来研究的热点。

随着人口的增长和老龄化等既定危险因素的日益普遍，肿瘤的发生率正在增加。2012年全世界新增癌症病例约1410万例，死亡人数为820万人。欠发达国家的死亡率与较发达的国家相比，比率高出8%至15%[12]。目前对肿瘤的治疗方法主要有手术切除术，其创伤较大以及会有可怕的术后不良反应的发生；还有放射治疗，化学治疗和靶向治疗等，但存在毒副作用均较大，较为昂贵，易产生耐药性等不利因素[13-16]。因此，寻找高效，低毒，不易被耐受的中药及中药提取物来治疗肿瘤迫在眉睫。

1 夏枯草抗肿瘤机制研究

现代研究发现夏枯草具有较好的抗肿瘤作用，主要是从促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，影响肿瘤细胞侵袭能力等三个方面来发挥抗肿瘤作用的。

2 促进肿瘤细胞的凋亡

癌症是一种细胞因损伤或恶变而获得无限增殖能力的疾病，而逃避细胞凋亡是癌细胞的重要特征之一。研究发现夏枯草抗肿瘤作用可能是通过调控肿瘤细胞的凋亡来实现的，如调节凋亡蛋白的表达或者抑制相关通路蛋白或基因的表达等。张乐乐[17]等的体外研究表明夏枯草提取物PVE对B-CPAP细胞凋亡有显著促进作用，PVE的促凋亡作用可能与抑制bcl-2蛋白表达有关。华杰[18]研究发现熊果酸能抑制TPC-1细胞增殖并诱导其凋亡，其作用机制可能与活化线粒体凋亡通路、阻滞细胞周期在S期、抑制PI3K/PTEN/AKT/mTOR信号通路有关。商豫凤[19]在体内实验发现夏枯草提取物通过抑制PI3K/AKT/m-TOR通路并激活凋亡相关蛋白发挥抗LY8肿瘤作用，夏枯草提取物对LY8荷瘤小鼠具有明显的抗肿瘤效应，且具有较轻的毒性。郝淑兰[20]等研究发现阴性对照组及低中高剂量组含药血清处理SGC7901细胞后，各组细胞凋亡率分别为：（6.053±0.223）%、（9.117±1.583）%、（23.663±3.428）%、（37.707±1.328）%，细胞凋亡率随软坚散结胶囊含药血清剂量的增加而升高。软坚散结胶囊含药血清能诱导人胃癌SGC7901细胞凋亡；其作用机制可能是通过抑制VEGF蛋白表达，调控ERK信号通路，抑制ERK磷酸化（p-ERK）表达进而促进胃癌细胞凋亡[21]。

3 抑制肿瘤细胞的增殖

肿瘤细胞的增殖与细胞周期相关，细胞周期失控，导致肿瘤的无限繁殖。研究发现夏枯草可以通过调控细胞周期蛋白或者复合物的表达或线粒体的活化等来抑制肿瘤细胞的增殖。熊燚[22]等研究发现在2～200mg/mL的浓度范围内夏枯草作用24h对TT细胞增殖有明显抑制作用。夏枯草能抑制TT细胞增殖并诱导其凋亡，其机制可能与活化线粒体凋亡通路有关。方翌[23]等发现夏枯草提取物EESP诱导人结肠癌细胞HCT-8凋亡，通过抑制CCND2表达，干扰细胞周期素家族复合物的形成，抑制细胞增殖。夏枯草能抑制人甲状腺癌K1细胞增殖并诱导其凋亡，其胞浆内凋亡蛋白 Bax、细胞色素 C（Cyto C）、Caspase-9、活化 Caspase-3（Cleaved Caspase-3）表达增多，其机制可能与活化线粒体凋亡通路有关[24]。高宇[25]研究发现软坚散结胶囊各剂量浓度含药血清作用于肾透明细胞癌7860细胞24、48、72小时后各剂量组均可抑制7860细胞的增殖，软坚散结胶囊含药血清可抑制人肾透明细胞癌7860细胞增殖，诱导7860细胞凋亡增多，细胞分化周期阻滞在G0/G1期。软坚散结胶囊含药血清可通过抑制7860细胞Notch和PI3K/Akt信号通路，调控Bc1-2、Bax蛋白和基因的表达，从而促进细胞凋亡。阻滞Notch信号通路可下调p-Akt蛋白表达水平，阻滞PI3K/Akt信号通路可抑制NICD蛋白的表达，且阻滞Notch或PI3K/Akt信号通路均可促进细胞凋亡。熊燚[26]研究发现夏枯草作用24 h对HUM-CELL 0097细胞、K1细胞、TT细胞、FTC-133细胞、SW579细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为12.91、2.43、3.44、6.95、31.15 mg/mL。最高抑制浓度为分别为 20.00、80.00、40.00、86.88、100.00 mg/mL。夏枯草对不同病理类型的人甲状腺癌细胞均有不同程度的抑制增殖作用，在本实验研究的5种细胞株中，K1细胞对夏枯草作用最敏感。

4 影响肿瘤细胞的侵袭能力

肿瘤细胞具有侵袭能力，主要是细胞粘着和连接相关的成分（如ECM、CAM）发生变异或缺失，相关信号通路受阻，细胞失去与细胞间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱落等有关。张静[27]等研究发现中药夏枯草处理后较处理前T24细胞FasLmRNA表达水平均明显高于对照组（P＜0.05）；而且FasLmRNA表达水平随中药夏枯草作用浓度增加显著上调，中药夏枯草不同浓度组比较均有显著性差异（P＜0.05）；随中药夏枯草作用浓度升高，T24细胞侵袭能力明显增强，不同浓度组比较均有显著性差异（P＜0.05）。中药夏枯草在一定时间内均可上调人膀胱癌细胞系T24细胞FasLmRNA的表达，而且这种上调作用在一定范围内呈剂量依赖性，可使膀胱癌细胞的侵袭能力增强。郑学芝[28]等发现夏枯草处理组细胞体积变小，悬浮细胞增多，食管癌Eca-109细胞增殖率、侵袭力和转移能力降低，并呈量效和时效关系。夏枯草提取物可抑制食管癌Eca-109细胞体外侵袭和转移。陈畅辉[29]等研究发现夏枯草处理后较处理前SW480细胞FasL mRNA表达水平均明显高于对照组，FasL mRNA表达水平随夏枯草作用浓度增加显著上调，随着夏枯草作用浓度升高，SW480细胞侵袭能力明显增强。可见，夏枯草对机体来说，可视为一把双刃剑。

5 小结与展望

夏枯草具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、降血压、降血糖、保护肝功能、镇咳祛痰等药理作用，在临床上广泛应用。本文通过总结国内外文献及临床研究，阐述了夏枯草通过促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，影响肿瘤细胞侵袭能力等三个方面来发挥抗肿瘤作用。但夏枯草及夏枯草提取物的抗肿瘤具体作用机制及相互间的交叉作用还不完全明确，仍需要进一步的研究探索。中药夏枯草的高效，低毒，多靶点的抗肿瘤作用，具有更广阔的发展前景。