化疗相关恶心呕吐研究进展

黄洋，锁娇娇,2，何垠波，孙愚，朱江★

（1.四川大学华西医院肿瘤中心，四川 成都；2.四川大学华西医学中心，四川 成都）

0 引言

化疗引起的恶心呕吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting CINV）是肿瘤化疗中最常见的副作用，在无有效干预的情况下，约90%的肿瘤患者可能发生恶心呕吐[1-3]，患者将恶心呕吐列为化疗期间最令人痛苦和恐惧的副作用[4-6]。严重的CINV可影响医生对化疗药物的选择，也会增加患者对化疗的排斥。最新研究表明，对包括恶心和呕吐在内的化疗相关症状进行最佳管理，可以改善患者的生活质量，提高总体生存率[7]。本文将对CINV目前研究进展作一综述，望能提高医务人员对CINV的关注。

1 CINV发生的机制

CINV是一个复杂的多因素过程，由多种神经递质介导，包括血清素、P物质和多巴胺[8-9]。化疗诱导这些神经递质释放，随后刺激它们在消化道、大脑皮层、丘脑和前庭区域等传入神经末梢的同源受体，然后，这些信号被投射到位于脑干背侧的孤束核（NTS），该核协调呕吐、肠道收缩和放松等自主过程。神经递质同时与位于脑后区化学受体触发区（chemoreceptor trigger zone）的受体相互作用，从而激活NTS。CINV一般出现在化疗后的急性期（0-24小时）和迟发期（化疗开始后24小时以上）。急性CINV主要通过肠外迷走神经传入物中血清素与5-HT3受体的结合介导。而P物质激活神经激肽-1 （NK1）受体发生在中枢位置，主要在极后区和NTS区，这是迟发性CINV的主要机制。这些不同的病理生理学决定了急性和迟发性CINV需要不同的给药方法。

2 目前止吐药物的发展现状

目前预防和治疗CINV主要有5-羟色胺3受体拮抗剂（5-hydroxytryptamine receptor antagonist，5HT3-RA）、神 经 激肽 -1受体拮抗剂（Neurokinin-1 receptor antagonist，NK1-RA）和糖皮质激素（主要是地塞米松）三种。此外，非典型抗精神病药物奥氮平，多巴胺D1和D2受体拮抗剂，5 -羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体拮抗剂，研究发现也能有效的对抗CINV[10-11]。

EMA和美国FDA批准的第一代5-HT3受体拮抗剂包括多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼和托品司琼，已被临床证实安全有效，其主要的区别在于使用剂量、给药途径和成本。目前上市的唯一一个第二代5-HT3拮抗剂是帕诺洛司琼，它与第一代药物的区别在于其更高的止吐效果，更长的半衰期和与NK1受体信号通路的协同性[12]。在多项荟萃分析中发现，帕洛诺司琼已被证明在接受低度致吐化疗（Moderately emetogenic chemotherapy MEC）和高度致吐化疗（Highly emetogenic chemotherapyHEC）治疗的肿瘤患者的CINV急性期、迟发期和总体期（0-120 h）比第一代5-HT3拮抗剂更有效。

经批准的口服NK1拮抗剂有三种：阿瑞匹坦、奈图匹坦（与帕洛诺司琼的固定组合，称为NEPA）和罗拉匹坦。NK1拮抗剂的最大的优势在于能预防恶心，尤其是延迟恶心。日本一项纳入了173名妇科肿瘤患者的研究显示阿瑞匹坦对于急性和迟发性CINV均有良好疗效，特别是对于卡铂导致的迟发性CINV患者完全缓解（CR）率显著升高，顺铂治疗急性和迟发性CINV患者CR率也明显升高。国内一项研究显示，在应用多西他赛联合顺铂三天化疗方案的肿瘤患者中，应用阿瑞匹匹坦联合地塞米松及帕洛诺司琼三联止吐方案和推迟一天应用相同止吐方案治疗相比，阿瑞匹坦延迟一天给药为接受顺铂化疗的患者提供了更好的迟发性恶心保护作用，可见阿瑞匹匹坦对于迟发性恶心呕吐的良好疗效。令有研究发现口服NEPA对接受铂类或蒽环类联合环磷酰胺（AC）方案的患者在总体恶心控制方面明显优于单用口服帕洛诺司琼，而目前没有有效证据证实阿瑞匹坦和罗拉匹坦在联合地塞米和5-HT3拮抗剂时具有预防恶心的作用[13-15]。与5-HT3拮抗剂联合地塞米松相比，阿瑞匹坦联合5-HT3拮抗剂及地塞米松在急性期、迟发期和总体期均显示出显著降低CINV的作用。阿瑞匹坦、NEPA和罗拉匹坦之间的主要区别在于它们的半衰期不同，奈图匹坦和罗拉匹坦的半衰期更长，只允许在化疗当天给药，而阿瑞匹坦在需要在化疗的第1-3天给药。

3 目前止吐药物在CINV中的使用规范

多国癌症支持治疗协会（MASCC）/欧洲肿瘤医学会（ESMO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和国家综合癌症网络（NCCN）共同制定了止吐指南。对于接受HEC（包括AC）治疗的患者，建议使用NK1拮抗剂、5-HT3拮抗剂和地塞米松的三联止吐方案或奥氮平，NK1拮抗剂，5-HT3拮抗剂和地塞米松四联止吐方案，并指出必要时可在化疗前3天开始给予预防治疗。对于接受卡铂治疗（任何剂量）的患者，MASCC/ESMO指南推荐使用NK1拮抗剂、5-HT3拮抗剂和地塞米松的三联方案进行预防性治疗，而ASCO和NCCN指南建议，三联方案仅适用于AUC≥4 mg/mL/min治疗剂量的患者。

4 中医中药治疗

西药在止吐治疗中种类众多，但均未取得突破性进展，而祖国传统医学的优势越来越受到广大临床工作者的关注。中医药内外治法在缓解CINV方面优势明显。耳穴压豆是在耳廓穴位上使用外物进行刺激，从而达到防治疾病的一种方法。中医经络学认为：耳穴与脏腑经络相通，当人体患病时会在耳廓的相应部位出现压痛感，耳穴压豆法通过神经反射来抑制脏腑的病理兴奋灶，达到疏通经络、调和气血、改善脏腑功能，而使减轻症状。有研究在常规治疗基础上加用耳穴压豆手法和旋覆代赭汤口服，愈显率为84.78%，可以较好地防治乳腺癌术后化疗引起的恶心呕吐。张婧也认为耳穴压豆联合昂丹司琼防治化疗后恶心呕吐效果显著。除耳穴压豆以外，艾灸或穴位贴也有众多研究成果，普遍认为选用足三里穴位贴敷或艾灸，可以明显改善患者急性呕吐和迟发性呕吐[16-18]。

5 目前面临的重要挑战

近年来止吐药物的发展和临床止吐观念的逐渐深入，止吐药物的效果有所改进，国外学者提出患者恶心呕吐自我管理（NVSM）行为的概念，即对患者进行包括服用止吐药、调整饮食、运用心理策略、营造愉悦的环境等综合行为减轻患者恶心呕吐的发生。我国的医务工作者也逐渐认识到运用各种手段控制CINV的必要性。希望更多的心理干预、音乐疗法、中医中药以及更多的医务人员参与到控制CINV的治疗中来，最终降低化疗所致恶心呕吐的发生率。