白蛋白结合紫杉醇致脑梗塞不良反应1例报道

付晓艳，谭亚琴

（包头市肿瘤医院，内蒙古 包头）

0 引言

白蛋白结合紫杉醇于2013年获美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期胰腺癌适应症[1]，目前已广泛应用于临床。众多临床研究显示，白蛋白结合紫杉醇主要不良反应包括骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应、肝功能异常、肌肉关节痛及脱发等[2]，严重不良反应发生率低。现将1例胰腺癌患者使用白蛋白紫杉醇方案化疗后发生脑梗塞的事件报道如下。

1 病案摘要

患者女性，68岁，2019年7月因腹部不适行pet-CT检查示：胰腺恶性肿瘤，就诊北京肿瘤医院，外科评估肿瘤位置无法手术切除，未行病理检测。2019年6月复查CT示：胰腺后位有一肿大淋巴结，考虑肿瘤进展，经院内多学科会诊，建议给予白蛋白结合紫杉醇160mg，d1、8、15联合吉西他滨1.6g d2方案化疗。患者既往无高血压、糖尿病、心脏病史，无脑血管病史，无肝炎、结核及肺部疾病病史，无药物、食物过敏史。2019年9月10日来我院住院，入院查体：PS评分1分；体温36.5℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压120/80mmHg。营养良好，神志清楚，行动自如。心音有力、律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音；腹软，无压痛、反跳痛，肌紧张。9月 10日血常规示：WBC7.36×109/L，RBC3.46×1012/L，HB114g/L，PLT172×109/L，CRP＜10×109mg/L。肝肾功未见明显异常。入院诊断：胰腺恶性肿瘤。排除化疗禁忌症后，于9月11日给予化疗前不良反应预处理药物：注射用奥美拉唑40mg、帕洛诺司琼注射液0.25mg预防胃肠道反应，注射用硫普罗宁0.2g预防性保肝。预处理后于9月11日上午约10点半给予紫杉醇白蛋白结合型160mg（江苏恒瑞医药股份有限公司，药品批号190901AG），化疗过程顺利，未见明显不适。当晚患者于家中出现恶心、呕吐，逐渐发展为失语、不能理解他人讲话，昏迷；约1小时后出现右侧肢体无力，症状加重，逐渐发展为右侧上下肌力0级，双眼向左凝视。皮肤黏膜无皮疹、苍白及潮红，皮温正常。急查头颅核磁示：双侧额顶叶皮质异常信号，梗塞灶，皮质静脉血栓性。查D-二聚体 1245ng/mL。伴发热，体温39℃。9月12日血常规示：WBC10.0×109/L，NEUT% 95.4%，CRP 85.01mg/L；给予低分子肝素钙5000U q12h ih抗凝治疗，银杏叶提取物注射液20mL q12h ivgtt、维生素B1注射液0.1g qd im改善循环、营养神经治疗，治疗7天后，患者病情明显好转，右侧上下肢肌力恢复，神志清楚，对答切题，出院。2019年10月15日调整化疗方案为吉西他滨联合替吉奥胶囊，患者未再出现不良反应。

2 讨论

患者胰腺癌，既往无心脑血管病史，无高血脂、高血压、糖尿病等病史，故患者发生急性脑梗塞可排除既往史诱因，可能与入院期间用药情况相关。查阅文献资料，奥美拉唑、帕洛诺司琼、硫普罗宁均未见引起中枢神经毒性或脑血管病变的不良反应报道。患者入院后计划给予白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案化疗，脑梗塞症状发生在紫杉醇（白蛋白结合型）用药的当天晚上，且吉西他滨尚未用药，故从时间吻合性来讲，考虑患者出现中枢神经系统症状可能与紫杉醇（白蛋白结合型）的用药相关。根据国家药品不良反应监测中心推荐的药品不良反应/事件关联性评价方法，此次急性脑梗塞不良反应的发生与紫杉醇（白蛋白结合型）的关联性为很可能。查阅注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书可见，临床研究数据提示在欧美患者中，约3%患者出现与本品单药治疗可能相关的心血管事件，其中包括个别脑血管意外报告。

白蛋白紫杉醇是新一代紫杉醇类制剂，应用纳米技术将紫杉醇颗粒与人血白蛋白结合，通过血管内皮细胞表面的糖蛋白介导药物跨膜转运，从而使紫杉醇积累于肿瘤组织，以提高局部紫杉醇浓度[3]。制剂中因有人血白蛋白的作用，故不需要合成的溶剂作为载体，具有无需皮质类固醇等药物预处理，静脉滴注时间短，抗肿瘤活性较高等优势，主要剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和外周神经毒性[4]。白蛋白结合紫杉醇属于紫杉烷类抗肿瘤药物，通过使微管过度聚合，抑制有丝分裂，目前主要用于转移性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌的治疗[5]。化疗药物的抗有丝分裂作用常导致神经细胞凋亡，进而促进神经的损伤[6]。紫杉醇类制剂的神经损伤作用以周围神经毒性为主要临床表现，中枢神经系统损伤鲜有报道。一直以来，众多研究学者认为由于血脑屏障的存在，紫杉醇等化疗药无法进入大脑和损伤中枢神经功能，因此紫杉醇的神经毒性只发生在外周感觉神经中。随着正电子发射断层扫描技术的应用，人们在脑中检测到了带有放射性标记的紫杉醇，表明紫杉醇可以透过血脑屏障进入脑组织发挥作用[7]。有研究显示，对大鼠注射紫杉醇后检测其脊髓、脑组织、背根神经节和坐骨神经组织中的紫杉醇水平，结果发现紫杉醇在外周神经系统中的水平最高，而在中枢神经系统中的水平最低[8]。故紫杉类药物以外周神经毒性多见，中枢神经毒性少见。其发生中枢神经毒性反应可能与脑内分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）有关。紫杉醇进入脑组织后可进一步刺激细胞分泌TNF-α，TNF-α经过多种途径诱发神经元细胞发生凋亡，从而使中枢神经系统受到损伤。检索文献，近年来紫杉醇引起中枢神经系统不良反应报道较少，其中包括引起癫痫[9-10]、精神障碍[11]、锥体外系反应，尚无引起脑血管病变的不良反应报道。本病例为老年女性胰腺癌患者，使用白蛋白结合紫杉醇化疗后出现急性脑梗塞的中枢神经毒性反应。目前，紫杉醇引起中枢神经系统毒性的机制尚不能完全肯定，可能与中枢神经元细胞凋亡及氧化应激反应有关。该例患者为第一次用药后即发生脑梗不良反应，说明其毒性与紫杉醇的用量无直接关系，低剂量或标准剂量也可以引起中枢神经毒性，由此提醒临床使用白蛋白结合型紫杉醇时对合并心脑血管病史、高脂血症、肥胖及老年患者应慎用，使用过程中及用药后应密切监测不良反应，加强用药监护。