浅谈乳腺原位癌

曹威

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺癌预防治疗中心，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

乳腺原位癌曾被认为是乳腺上皮内的肿瘤性病变向浸润性乳腺癌过渡的一种病理类型，临床上较为罕见。但近年来，随着人民健康意识的不断提高和政府在卫生领域投入的持续加大，乳腺癌筛查不仅在大城市基本普及，中小城市和农村地区也在逐步开展，随之而来的是乳腺原位癌的检出率开始大幅度提升，逐渐成为乳腺癌的常见类型之一。本文从发病情况、临床特征、治疗与预后等方面对乳腺原位癌作一简要阐述，以期对乳腺原位癌有一个初步认识。

1 乳腺原位癌的基本概念

乳腺的主要结构包括由腺泡组成的、用于产生乳汁的小叶系统，由开口于乳头的乳导管及其各级分支组成的导管系统，以及填充在小叶和导管之间的脂肪、纤维、血管、淋巴管等间质组织。其中乳导管和小叶主要由上皮细胞组成，在上皮细胞外有一层基底膜。如果乳腺的癌变局限于上皮细胞而没有突破基底膜，没有侵犯乳腺小叶之间的间质，就称为乳腺原位癌。根据组织来源的不同，乳腺原位癌又分为导管原位癌和小叶原位癌。与之相对的是肿瘤细胞一旦突破基底膜接触到间质的淋巴管和血管，乳腺癌就存在淋巴和远处转移的风险，即浸润性乳腺癌。

2 乳腺导管原位癌

导管原位癌是乳腺原位癌的主要病理类型，2012 年乳腺肿瘤世界卫生组织（WHO）组织学分类中将其定义为“一种局限于乳腺导管-小叶内的肿瘤性病变，其特征是上皮细胞增生，细胞非典型性从轻微到明显，有发展为浸润性乳腺癌的倾向，但不是一定会进展为浸润性乳腺癌”。由此可见，导管原位癌被认为是浸润性乳腺癌的前期病变，如不加以治疗，相当一部分患者会进展为浸润性导管癌，从而威胁患者健康与生命。有研究曾追踪了28 例因误诊为良性肿瘤而仅行病灶切除活检的导管原位癌，中位随访28 年后发现共有11 例（39%）患者发展成为浸润性癌，且所有肿瘤都与最初活检发现的导管原位癌在同一象限，其中5 例患者死于转移性乳腺癌[1]。但是哪些导管原位癌不经治疗会发展成浸润性癌，目前仍很难预测。

2.1 流行病学特点

天津市肿瘤医院报道1988—1998 年共收治导管原位癌123 例，占同期收治乳腺癌病例的2.1%[2]。北京市肿瘤防治研究所报道2001—2007 年共治疗乳腺癌3473 例，其中导管原位癌占4.61%[3]。上海开展的社区女性乳腺癌普查项目在2008—2012 年对上海闵行区某镇的14 464 名适龄女性进行乳腺癌筛查，共检出乳腺癌64 例，其中8 例为导管原位癌，占总病例数的12.5%[4]。以上研究虽然调查的城市不同，但不难看出导管原位癌在所有乳腺癌中的比例在不断升高。实际上不只是中国，由于乳腺钼靶筛查在全世界的普及，导管原位癌的发病率在世界范围内均呈上升趋势。以美国为例，1980 年以前，在所有乳腺活检标本中导管原位癌的比例不足1%。2009—2013 年，美国中的18 个州市共确诊乳腺癌377 215 例，其中64 696 例为导管原位癌，已占全部乳腺癌病例的17%[5]。

2.2 临床特征

大多数导管原位癌的患者没有临床症状，依赖乳腺癌筛查，尤其是乳腺X 线摄片得以检出。在X线摄片中，导管原位癌的典型表现是多形性钙化。所谓的多形性钙化指的是钙化聚集在一定范围内，每个钙化颗粒的形态、大小和密度都是不一致的。钙化既可以聚拢在一个小的范围，也可以分布在一个乳段，甚至多个象限。针对不同钙化范围的导管原位癌，手术医师应当选择不同的手术方式，力争将全部钙化灶切除。

中国的乳腺癌发病年龄相对年轻，乳腺腺体更加致密，加之仪器的经济性和可及性等因素，乳腺超声是乳腺癌筛查的最常用的方法。超声下导管原位癌可以表现为肿块、局部结构紊乱、局灶性不对称等异常。但这些表现不是导管原位癌的典型征象，只是可能会出现的表现。因此，超声正常的女性并不能完全排除导管原位癌。为了提高乳腺导管原位癌的检出率，40 岁以上女性的乳腺癌筛查中必须包含乳腺X 线摄片。

2.3 治疗与预后

有研究报道，在不加以治疗的情况下，低级别导管原位癌进展为浸润性癌的比例为13%，而高级别导管原位癌进展为浸润性癌的比例为36%[6]。但为何会进展，哪些类型更容易进展，目前仍不清楚，因此临床对所有的导管原位癌多选择手术治疗。以往导管原位癌多采用单纯乳房切除手术，但近年来越来越多的患者选择采取保乳手术治疗。研究已经证实，保乳手术联合放疗后的局部复发率可降至与全乳切除术基本相同的水平[7-8]。理论上，导管原位癌在单纯乳房切除或完全切除肿瘤病灶后即可达到治愈，但临床实际治愈率约为98%。复发一般归咎为诊断时就已经存在隐匿的浸润性癌，手术时未能完全切除。

3 乳腺小叶原位癌

与导管原位癌相对清晰的概念不同，小叶原位癌的定义始终存在争议。有学者认为小叶原位癌是一种少见的病理改变，是乳腺上皮细胞向乳腺癌发展的一个暂时阶段，属于癌前病变。但也有学者认为它进展为浸润性癌的比例较低，只是癌变的危险因素。

3.1 流行病学与临床特征

有研究总结了1989—1994 年的19 项研究，共10 499 例未触及肿块但X 线摄片上有病变的病例，小叶原位癌仅占所有活检的1.1%[9]。国内报道的小叶原位癌更少，稍早时期北京的一项调查发现小叶原位癌只占乳腺癌总数的0.3%[10]。由于小叶原位癌没有特异性的临床症状，乳腺X 线摄片中也很少伴有微小钙化，因此如果以自然人群为基础进行统计，小叶原位癌的发病率可能更低。但实际上由于小叶原位癌多是因肿块、钙化或其他病变进行乳腺活检时偶然发现的，真实的发病率很难估计。近年来小叶原位癌的发病率有所上升，主要是因为乳腺癌筛查的普及导致了更多的乳腺活检，而不是小叶原位癌有了更好的检测手段。

3.2 治疗与预后

小叶原位癌具有多中心、双侧乳腺癌发病的特点，因此小叶原位癌的治疗手段曾以全乳切除术为主。但随着研究的不断深入，人们发现小叶原位癌进展的比例很低。如Frykberg[11]总结12 篇临床研究中的874 例小叶原位癌患者，随访24 年后发现这些患者的癌变率仅为18%。Haagensen 等[12]报道211 例患者，随访16.3 年的癌变率为16.7%。因此在最新的指南中，小叶原位癌由于其良好的生物学行为和预后，已经被从原位癌中剔除出去，不再纳入乳腺癌诊疗的范畴。

4 小结

乳腺导管原位癌和小叶原位癌均为乳腺上皮细胞瘤变，但二者的生物学特点却有很大的不同。总的来说，单纯的乳腺癌原位癌都不是真正意义上的乳腺癌，故而预后良好。但在实际工作中，由于活检取材或病理检查技术本身的限制，原位癌依然存在被低估的风险。因此准确诊断乳腺原位癌，积极治疗导管原位癌，定期观察小叶原位癌，仍然是临床工作中需要遵循的基本原则。