鼻咽癌个体化治疗策略的探讨

潘志格，孙丕云

柳州市中医医院肿瘤科，广西 柳州5450000

鼻咽癌在中国华南地区的发病率高达50/10万，目前，调强适形放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）是其主要治疗手段。据统计，采用IMRT 治疗的鼻咽癌患者的5 年局部控制率达90%以上，5 年生存率达80%左右[1]，但仍有20%左右的局部晚期鼻咽癌患者发生远处转移[2-3]。目前，远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因。在中国鼻咽癌的高发地区，鼻咽癌的病理类型以非角化性癌为主，其中，未分化型非角化性癌占90%以上。由于该病理类型的特殊性，其对化疗的敏感性亦较高。研究证明，对于局部晚期鼻咽癌，与单纯放疗相比，同期放化疗在局部控制率、总生存率（overall survival，OS）、无进展生存率（progres‐sion-free survival，PFS）方面均具有明显优势[4-5]。近年来，诱导化疗在局部晚期鼻咽癌的治疗方面也取得了一定进展。靶向治疗和免疫治疗应用于鼻咽癌的相关临床研究陆续报道，不良反应可耐受，近期疗效较好，Ⅲ期临床研究结果值得期待。鼻咽癌的治疗方法丰富，希望能够结合现有的治疗方法制订出个体化的治疗策略，以进一步提高鼻咽癌患者的长期生存率，减少不良反应，提高生活质量。因此，本文从鼻咽癌个体化分期、个体化化疗方式、靶向及免疫治疗的合理选择方面对鼻咽癌个体化治疗策略的制订进行探讨。

1 鼻咽癌的个体化分期

目前，主要采用第8 版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）鼻咽癌TNM 分期系统对鼻咽癌进行分期，但该分期系统仅限于肿瘤解剖结构的诊断，具有一定的局限性。大量研究证实鼻咽癌的发生、发展及预后均与EB 病 毒DNA（Epstein-Barr virus DNA，EBV DNA）密切相关[6-8]。在鼻咽癌高发区，初治鼻咽癌患者的血浆EBV DNA 检出率约为50%，晚期鼻咽癌患者的血浆EBV DNA 检出率高达90%以上[8-9]。Tang 等[10]研究发现，治疗前血浆EBV DNA 水平能更好地判断预后，治疗前血浆EBV DNA 水平高（＞4000 copies/ml）的患者的5 年无远处转移生存率（distant metastasis free survival，DMFS）比EBV DNA 水平低（＜4000 copies/ml）的患者高10%。宗井凤等[9]发现治疗前EBV DNA 的绝对值是初治鼻咽癌患者OS 的独立预后因素。来自中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队的一项研究发现，以治疗前血浆EBV DNA（pre-NDA）2010 copies/ml 为临界值，将＞2010 和≤2010 的鼻咽癌患者分为高危组和低危组，两组患者均接受同期放化疗，结果显示，两组患者的3 年无瘤生存率（disease-free sur‐vival，DFS）分 别 为78.1%和93.6%，OS 分 别 为92.3%和98.9%，DMFS 分别为85.5%和96.6%（P＜0.01），两组患者的3 年DFS、OS 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）[11]。因此，有学者提出将EBV NDA 水平整合至鼻咽癌的临床分期中，进一步改善现有分期系统的局限性[12-14]。马骏教授团队对979 例患者的临床资料进行分析，将EBV DNA 水平纳入TNM 分期系统进行阶段分组，得出一个新的临床分期系统：RⅠ期（T1N0期）、RⅡA期（T2～3N0期或T1～3N1期且EBVDNA≤2000 copies/ml）、RⅡB期（T2～3N0期或T1～3N1期且EBV DNA＞2000 copies/ml）、RⅢ期（T1～3N2期 且EBV DNA＞2000 copies/ml 或T4N0～2期）、RⅣA 期（TanyN3期）和RⅣB 期（TanyNanyM1期）。其中，RⅠ期、RⅡA 期、RⅡB 期、RⅢ期和RⅣA 期鼻咽癌患者的5 年PFS 分别为100%、87.9%、76.7%、68.7%和50.4%，具有明显差异，提示与第8版AJCC 分期系统相比，其具有更好的预测性[14]。因此，在鼻咽癌高发地区，建议将EBV DNA 整合至TNM 分期系统，有助于筛选高危患者，指导个体化治疗。

2 个体化选择化疗方式

2.1 诱导化疗的选择

诱导化疗在鼻咽癌中的应用曾备受争议。近年来，诱导化疗在局部晚期鼻咽癌的治疗中取得了一些进展。GZ2008 试验证实诱导化疗明显提高了患者的DFS 和DMFS[15]。GZ2011 试验结果显示，诱导化疗不仅提高了局部晚期鼻咽癌患者的OS，而且提高了DMFS[16]。Chen 等[17]将这两项试验与香港和新加坡的另外两项随机对照试验（PWH、NCCS）进行了合并分析，结果显示，诱导化疗（in‐duction chemotherapy，IC）+同期放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）在PFS 和OS 方面均比单独CCRT 有优势，且其生存优势主要与改善DC 情况有关。2018 年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已将诱导化疗作为Ⅱa 类证据供局部晚期患者选择使用。目前，专家组建议诱导化疗主要适用于以下患者：①T3、T4期患者；②巨大淋巴结转移患者；③鼻咽癌引起症状严重的患者；④因各种原因如口腔处理或机器设备紧张需长时间等待放疗的患者[17-18]。

诱导化疗带来的生存获益可能与EBV DNA水平有关。Hao 等[19]研究发现，治疗前EBV DNA＞1550 copies/ml 的鼻咽癌患者接受诱导化疗能明显提 高PFS 和DMFS；另 外，诱 导 化 疗 为N2～3期 和EBV DNA＞4000 copies/ml 的鼻咽癌患者带来的获益更多[20]。Peng 等[21]通过建立诱导化疗效益评分（IC benefit score，ICBS）模型发现，淋巴结分类、总体分期和治疗前血浆EBV DNA 水平决定了鼻咽癌患者诱导化疗是否获益，对于治疗前EBV NDA为0 的患者，应避免采用诱导化疗。因此，诱导化疗的选择除了参考上述适应证外，建议增加另一个必备条件，即EBV DNA＞1550 copies/ml。

临床上，鼻咽癌的常用诱导化疗方案主要有氟尿嘧啶+顺铂（PF）、多西紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶（TPF）、多西他赛+顺铂（TP）和吉西他滨+顺铂（GP）方案。目前，上述方案的疗效高低尚未明确。研究发现，TPF 方案诱导化疗+CCRT 明显提高了局部晚期鼻咽癌患者的OS、DFS 和无局部复发生存率（local relapse-free survival，LRFS）[16,22]，但该联合方案治疗引起的不良反应较单纯同期放化疗大，患者耐受性欠佳。有研究发现，采用GP 方案诱导化疗联合同步放化疗也显示出良好的疗效，且不良反应可耐受[23]。Zhao 等[24]在一项关于GP 方案诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的研究中指出，应用GP 方案诱导化疗的患者比应用其他化疗方案（TP、PF）患者的DFS 和OS 更高。根据目前的研究结果可以看出，TPF、GP 方案较其他方案具有一定的优势，但随着白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂质体、替吉奥、奈达铂、洛铂等新药的出现，可能会出现更优的组合方案。

2.2 同期化疗的选择

Intergroup 0099 试验奠定了同期放化疗在中晚期鼻咽癌治疗中的标准治疗地位[25]。同期化疗主要通过提高局部控制率、增加放疗敏感性从而提高患者的总生存率。随着IMRT 的出现，靶区体积剂量明显提高，同期化疗带来的获益空间可能会有所减少。部分研究发现，同期放化疗的疗效并不优于单纯放疗，而且增加了治疗毒性[26-29]。张帆等[29]针对鼻咽癌中危组人群（Ⅱ期和T3N0M0期）进行了大样本量的回顾性研究，结果显示，单纯放疗组和同期放化疗组患者的DFS 分别为92.8%和91.2%，OS 分别为98.2%和98.9%，DMFS 分别为96.4%和96.3%，均无明显差异，提示对于IMRT 治疗下的中危鼻咽癌患者，同期化疗并不能带来生存获益。Liu 等[30]的荟萃分析也认为在IMRT 时代，同期化疗的加入并不能使Ⅱ鼻咽癌患者获益。Ou 等[31]研究发现，同期化疗对患者的DMFS略有影响，但不是OS 的独立预后因素。然而，这些研究均为回顾性研究，且研究中使用的分期系统均不是AJCC 第8 版TNM 分期系统，其差别恰好在Ⅱ期和Ⅲ期的变动最大，因此，基于以上研究尚不能否定同期化疗的地位。在既往的回顾性研究中，在IMRT 的基础上进行同期化疗不能给患者带来生存获益。

2020 版NCCN 指南中，同期放化疗仍是T1N1～3期和T2～4Nany 期鼻咽癌的标准治疗方案，顺铂仍是目前最有效的同期化疗药物，以200 mg/m2的总量为标准剂量。然而，顺铂治疗引起的胃肠道反应、耳毒性及肾毒性较大，尤其是行诱导化疗后再行同期放化疗患者的耐受性较差，因此，尝试选用其他铂类替代顺铂。Tang 等[32]开展的一项Ⅲ期随机对照研究发现，放疗期间使用奈达铂同期化疗的疗效与顺铂相当，且胃肠道反应较轻，患者易接受，与其他研究的结论[33]相同。另外，还有研究认为卡铂和洛铂应用于鼻咽癌的疗效与顺铂相当，患者依从性更好，主要不良反应为血小板减少[34-36]。因此，临床中，为确保顺利完成治疗，根据患者的个体差异适当调整同期化疗方案应该是可行的。

2.3 辅助化疗的选择

NCCN 指南曾将同期放化疗联合辅助化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案，但多项前瞻性Ⅲ期临床试验证实该方案的不良反应较大，顺应性差，而同期放化疗的疗效与该方案疗效相当，但不良反应明显减轻[37-38]。随后，辅助化疗在临床上的应用逐渐减少，但近期似乎又呈回温的趋势。研究发现，治疗后血浆EBV DNA 水平可以预测鼻咽癌患者的预后。Huang 等[39]发现，诱导化疗结束时血浆EBV DNA 水平是总生存情况的独立预后因素，能更早地筛选出预后较差的患者，并及时给予辅助治疗。矫德馨等[40]分析了98 例晚期鼻咽癌患者同步放化疗后的血浆EBV DNA 水平与疗效的关系，结果显示，在治疗后进展者中，88%的患者的EBV DNA 为阳性，而完全缓解者的EBV DNA 为阴性。Lin 等[41]发现，同期放化疗后血浆EBV NDA 持续阳性的患者的OS 和PFS 均明显降低，推荐此类患者行辅助化疗。随着分子诊断技术的进步，越来越多的分子标志物与鼻咽癌的诊断、疗效及预后密切相关，基于EBV DNA 或微小RNA（microRNA，miRNA）等分子标志物筛选出高危患者进行辅助化疗可能使患者获益[42-43]。目前，结合治疗后的EBV DNA 水平筛选辅助化疗人群的NPC-0502 研究（NCT00370890）正在进行中，期待该研究结果能进一步明确辅助化疗的价值。

3 靶向治疗的选择

表皮生长因子受体（epidermal growth factor re‐ceptor，EGFR）在鼻咽癌组织中呈高表达。研究发现，EGFR 的过表达与鼻咽癌患者的不良预后有关[44]。Chua 等[45]研究发现，EGFR 的表达情况与区域控制情况、无复发生存情况相关，提示抗EGFR 治疗可能给鼻咽癌患者带来生存获益。 2005 年，NCT4227 研究首个证实了西妥昔单抗（cetuximab，也称C225）联合放疗在头颈部鳞状细胞癌中的显著疗效[46]。2006 年，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准C225 用于头颈部肿瘤的治疗。近年来，关于抗EGFR 单抗类药物应用于鼻咽癌的远期疗效亦逐渐被报道。靶向治疗对晚期鼻咽癌或复发转移性鼻咽癌具有治疗意义。有研究采用西妥昔单抗联合化疗治疗转移性鼻咽癌（包括首诊转移及复发转移），结果显示，患者的5 年OS、PFS 分别为34.9%和30%，其中，首诊转移患者的5 年OS 达58.8%，PFS 达52.9%，疗效显著[47]。You 等[48]将Ⅱ～Ⅳb 期鼻咽癌患者采用单纯同期放化疗与同期放化疗联合抗EGFR 单抗（西妥昔单抗或尼妥珠单抗）治疗的疗效进行了对比，结果显示，联合抗EGFR 单抗组患者的OS、DFS 和DMFS 均高于对照组。有研究对730 例采用IMRT联合顺铂同期化疗的局部晚期鼻咽癌患者的临床资料进行回顾性分析，其中，184 例患者联合使用了尼妥珠单抗，结果显示，含尼妥珠单抗的方案能明显提高患者的5 年OS（88.91%）（P=0.006）[49]。石兴源等[50]的研究亦显示，尼妥珠单抗联合顺铂同期放化疗能显著提高局部晚期鼻咽癌患者的OS，且不良反应小。廖希一等[51]将局部晚期鼻咽癌患者放疗时联合尼妥珠单抗同步与顺铂同步治疗的效果进行了对比，结果显示，两者的疗效相当，且行放疗联合尼妥珠单抗同步治疗的患者的不良反应明显减轻，但该研究纳入的病例数较少，其研究结果有待大样本量研究加以验证。陆颖等[52]对比了尼妥珠单抗联合PF 方案诱导治疗与TPF 方案诱导化疗对于局部晚期鼻咽癌患者的近期疗效，发现前者治疗颈部淋巴结的疗效更优。然而，Mao 等[53]则认为抗EGFR 单抗的加入仅能够为EGFR 和VEGF 高表达的患者带来获益。使用分子靶向药物治疗鼻咽癌的疗效确切，靶向治疗联合放化疗可能成为更有效的组合模式。另外，对于同期化疗不能耐受的患者，放疗同期配合靶向治疗也可能是一种不错的选择。

4 免疫治疗的选择

鼻咽癌的免疫治疗方法主要包括过继性T 细胞疗法、免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗。近年来，免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗领域的研究热点，其在淋巴瘤、恶性黑色素瘤、胃癌等肿瘤的治疗中均取得了较好的疗效。研究显示，免疫检查点抑制剂[程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）]）对复发转移性鼻咽癌患者有治疗意义。研究显示，一线化疗后进展的复发转移性鼻咽癌使用国产PD-1 抑制剂camrel‐izumab（SHR-1210）单药的有效率为34%，而联合GP 方案的有效率为91%，且不良反应可耐受[54]。Lv 等[55]对多种PD-1 抑制剂在复发转移鼻咽癌治疗中的安全性及疗效进行了比较，结果显示，camreli‐zumab 的不良反应最小；在一线治疗中，nivolumab的客观缓解率（objective response rate，ORR）为40%，camrelizumab+化疗的ORR 明显高于单独化疗（90.9%vs64.1%）；在二线治疗中，camrelizumab的ORR 较 高（34.1% ），其 次 是pembrolizumab（26.3%）、JS001（23.3%）和nivolumab（19.0%）。PD-1 抑制剂在复发转移鼻咽癌治疗中的疗效确切，关于PD-1 抑制剂应用于局部晚期鼻咽癌的研究（NCT03267498、NCT03427827）正在开展，期待其研究结果。

5 小结与展望

IMRT 是鼻咽癌的主要治疗手段，化疗在鼻咽癌的治疗中仍具有一定地位，靶向治疗和免疫治疗的出现给鼻咽癌的治疗带来了新的希望。综合现有的治疗方法进行精准的个体化治疗是目前该领域面临的挑战。本文从鼻咽癌分期、化疗方式的选择、靶向治疗及免疫治疗的选择方面进行探讨，并提出建议，旨在为鼻咽癌的个体化治疗提供参考。以上治疗策略以改善远期生存情况、提高生活质量为目的，尚需前瞻性研究加以证实和完善。