程序性死亡受体1 单抗治疗肾癌致严重血小板下降1 例

赵盼，桑蝶，张育荣

北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科，北京1001220

近年来，免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）单抗在肿瘤治疗中的应用取得了突破性进展，为患者带来了显著的生存获益，但中国在临床应用免疫治疗的时间相对较短，在免疫治疗的疗效和不良反应方面经验不多。肾透明细胞癌是最常见的肾癌病理类型，对于晚期肾透明细胞癌，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Net‐work，NCCN）指南（2020 年）及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）公布的肾癌诊疗指南（2019 年）推荐PD-1/程序性死亡受 体 配 体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）单抗联合阿昔替尼作为一线治疗。一项汇集了25 个随机对照研究的Meta分析比较了不同方案治疗后转移性肾癌患者的总生存率，帕博利珠单抗联合阿昔替尼可能是最好的选择[1]，作为一线治疗，降低了47%的死亡风险，在所有国际转移性肾细胞癌数据库联盟风险组，以及PD-L1 表达组和PD-L1 非表达组均显示出显著性的获益[2]。关于免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应的系统回顾和荟萃分析结果显示，约66%的患者至少出现过一种不良反应，其中，严重不良反应约占14%[3]。免疫检查点抑制剂引起的不良反应主要涉及免疫器官、皮肤、肺、内分泌系统、消化系统等，但关于血液相关不良反应方面的报道甚少。本文对北京市朝阳区三环肿瘤医院收治的1 例PD-1 单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾癌致Ⅳ级血小板下降患者的临床特点进行分析，并复习相关文献，旨在为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 病历资料

患者，男性，50 岁，于2020 年5 月12 日因左股骨颈骨折于外院行左股骨头置换术。2020 年6 月12 日行术后复查胸腹部CT，显示右肾癌，左肾上腺转移。2020 年7 月6 日至2020 年8 月24 日口服甲苯磺酸索拉非尼0.2 g，每日2 次，口服，治疗期间血常规正常。2020 年8 月24 日复查血生化示血小板（blood platelet，PLT）312×109/L，白细胞（white blood cell，WBC）计数13.04×109，血红蛋白（hemo‐globin，Hb）132 g/L，钙（calcium，Ca）2.97 mmol/L。2020 年8 月25 日复查腹部磁共振成像（MRI）：①右肾肿物，考虑肾癌；②左肾上腺结节，考虑转移；③脊柱及骨盆多发骨转移。胸部CT：①双肺多发结节，考虑转移；②右肺门及纵隔7 区肿大淋巴结伴坏死，考虑转移；③椎体及胸骨骨质密度不均匀，需警惕转移。复查结果经对比考虑甲苯磺酸索拉非尼治疗无效，肿瘤进展。于2020 年8 月26日给予信迪利单抗注射液200 mg（第1 天）+阿昔替尼片5 mg 口服治疗，每12 小时1 次。治疗后3天患者出现嗜睡、意识模糊、尿失禁、双下肢肌力Ⅱ级。

入院情况：治疗后7 天入院，患者昏睡、意识模糊、二便失禁、左上肢皮下散在瘀斑，双下肢肌力Ⅰ级。主要异常血生化指标：PLT 4×109/L，WBC 9.28×109，Hb 123 g/L，Ca 5.03 mmol/L，PTH 3.32 pg/ml。

治疗经过：入院经MDT 讨论后认为与免疫检查点抑制剂的使用有关，属罕见的免疫相关血液不良反应：先给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，静脉滴注，每日2次，连续5天，之后减量至60 mg，静脉滴注，每日1 次，连续6 天，最后醋酸泼尼松片40 mg口服，每日1 次，维持7 天；人免疫球蛋白25g 静脉滴注，连续3 天；重组人血小板生成素注射液15 000 U 皮下注射连续7 天；注射用矛头蝮蛇血凝酶1 U 静脉注射，每日2 次，连续5 天预防出血；输注3 个治疗量的PLT；其余补液、利尿、降血钙等支持治疗。

病情转归：治疗7 天后患者神志清、对答切题、二便自主功能恢复，可下床走动。血常规：PLT 124×109/L，WBC 11.17×109，HGB 84 g/L，Ca 2.05 mmol/L，PTH 40.0 pg/ml。2020 年9 月16 日PLT 正常后行右髂前上棘骨髓穿刺未见异常。

2 讨论

免疫检查点抑制剂相关血小板减少症病例在临床中较罕见。一项荟萃分析系统回顾了9324 例患者的不良反应发生情况，结果显示，贫血、粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为9.8%、0.9%和2.8%[4]。有研究发现，发生免疫检查点抑制剂相关的免疫相关性血小板减少的57 例患者中，65%的患者单独应用抗PD-1 单抗，16%的患者应用抗细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lym‐phocyte-associated antigen-4，CTLA-4），18%的患者将二者联合应用，2%的患者应用抗PD-L1 单抗[5]。大多数免疫相关性血小板减少的发生时间在用药后12 周内，中位时间约为41 天，其中，7 例合并消化系统不良反应，4 例合并其他血液系统不良反应，另外，还有少数合并皮肤和内分泌异常的病例；严重程度分级和其他血小板减少情况相同，通常达到4 级才会出现严重自发出血，包括皮肤黏膜出血等，严重者可危及生命[7-8]。有研究报道了相关临床案例及治疗经验[5-7]。本文的肾癌患者在应用信迪利单抗注射液联合阿昔替尼治疗后出现了严重的血小板下降，结合服用阿昔替尼引发不良反应的相关报道，考虑主要为免疫检查点抑制剂相关血液系统不良反应。按免疫相关血液学毒性的相关诊治指南治疗后，患者的病情迅速好转，亦证实其与免疫检查点抑制剂有关。一项荟萃分析结果显示，78%的患者发生了Ⅳ级免疫相关性血小板减少，所有患者均应用激素治疗，66.67%的患者同时应用了人免疫球蛋白，22%的患者对治疗并无反应。免疫相关性血小板下降缓解后是否需再次应用免疫检查点抑制剂尚无定论，需平衡再次用药的风险和获益，并开展临床试验进一步探究[4,6,9]。

免疫检查点抑制剂相关的血液系统不良反应主要表现为一系或多系血细胞减少，严重者可危及生命。虽然肾癌致严重血小板下降相当罕见，但临床个案报道为其临床诊断与治疗提供了借鉴，也为探究其内在机制提供了依据。