免疫检查点抑制剂相关内分泌毒性概述

岳艳，江彤

（1. 青海大学，青海 西宁；2. 青海大学附属医院，青海 西宁）

0 引言

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）已经成为治疗恶性肿瘤的一个强有力的新工具，它通过抑制免疫细胞和癌细胞上的共同受体，如细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic Tlymphocyte associated antigen-4,CTLA-4) 或程序性细胞死亡蛋白 -1(programmed death-1,PD-1) 及其配体程序性细胞死亡配体1（programmed death ligand1，PD-L1）, 释放免疫系统刹车，增强机体抗肿瘤免疫反应，目前临床应用较多的ICPis 主要有CTLA-4 抑制剂ipilimumab、tremelimumab，PD-1 抑制剂 nivolumab、pembrolizumab,PD-L1 抑制剂atezolizumab 、 avelumab 、durvalumab。然而ICPis 在增强机体抗肿瘤反应的同时也下调了对自身抗原的相关耐受，这种异常的免疫调节机制导致免疫相关不良反应（Immune-related adverse events，irAEs）。内分泌毒性是ICPis 介导的常见的免疫相关不良反应之一，主要包括垂体炎和甲状腺功能障碍，糖尿病和原发性肾上腺功能不全，其临床表现较为隐匿、非特异性，如未早期识别和及时处理，可诱发糖尿病酮症酸中毒或肾上腺危象等内分泌急症从而危及生命。本文就ICPis 相关内分泌毒性的病因、发生率、临床表现、治疗分别进行概述，以期提高临床医师对ICPis 相关内分泌毒性的认识和了解。

1 内分泌毒性

ICPis 相关内分泌毒性主要包括垂体炎和甲状腺功能障碍，也可累及肾上腺、胰腺等内分泌器官，引起原发性肾上腺功能不全和糖尿病，常发生在免疫治疗开始后的9 周（5-36周）[1]，垂体炎常见于CTLA-4 抑制剂，甲状腺功能障碍常见于PD-1 抑制剂，免疫联合治疗时不良反应的发生率为单药治疗的2 倍，临床表现因受累的靶器官不同而表现各异，早期较为隐匿、非特异性，如疲劳、乏力，注意与恶性肿瘤引起的类似症状相鉴别。由于内分泌系统的各种功能活动是通过各器官系统之间的反馈环路来共同调节的，单个腺体的功能障碍会导致其受累靶器官的功能障碍[2]。与其他irAEs 相比，内分泌毒性往往呈不可逆性，研究报道高达50%-60%的患者下丘脑- 腺垂体- 甲状腺轴及下丘脑- 腺垂体- 性腺轴恢复[2-4]，而有关肾上腺轴恢复的病例报道较为少见[3]。

2 甲状腺功能障碍

甲状腺功能障碍是最常见的ICPis 相关内分泌毒性，以甲状腺功能减退最为常见，其次为甲状腺功能亢进和甲状腺炎，Graves 病极为罕见。单药治疗中以PD-1 抑制剂相关甲状腺功能障碍的发生率最高，联合治疗为单药治疗的2 倍。2018 年发表的一篇荟萃分析中CTLA-4 抑制剂ipilimumab 相关甲减的发生率为3.8%,PD-1 抑制剂nivolumab 为8.0%、pembrolizumab 为8.5%,PD-L1 抑制剂atezolizumab 为6.0%、avelumab 为5.5%、durvalumab 为4.7%，durvalumab 联合tremelimumab 治疗时甲减的发生率增至10.2%，ipilimumab 联合pembrolizumab 治疗时甲减的发生率增至15.1%，ipilimumab 联合nivolumab 治疗时甲减的发生率增至16.4%[5]。ICPis 相关甲亢的发生率明显低于甲减的发生率，其中CTLA-4 抑制剂ipilimumab 为1.4%，PD-1 抑制剂nivolumab 为2.8%、pembrolizumab 为3.7%，PD-L1 抑制剂avelumab 为2.3%，ipilimumab 联合nivolumab 治疗时甲减的发生率增至9.4%，ipilimumab 联合pembrolizumab 治疗时甲减的发生率增至10.4[5]。ICPis 相关甲状腺炎的发生率相对较低，大约为2%，其中CTLA-4 抑制剂ipilimumab 为2.1%，PD-1 抑制剂nivolumab 为1.6%、pembrolizumab 为2.3%，ipilimumab 联合nivolumab 治疗时甲状腺炎的发生率增至3.8%,ipilimumab 联合pembrolizumab 治疗时甲状腺炎的发生率增至4.6%[5]。

ICPis 诱发甲状腺功能障碍的确切发病机制尚不明确。Morris[6]的研究证实了CTLA-4 可靶向调节T 细胞攻击自身甲状腺组织从而导致甲状腺功能障碍。Osorio[7]认为甲状腺自身抗体与ICPis 诱发的甲状腺功能障碍有关，免疫治疗前甲状腺自身抗体阳性的患者在ICPis 治疗过程中更易诱发甲状腺功能障碍。Yamauchi[8]推测抗PD-1 单抗可直接与甲状腺细胞结合，降低免疫耐受从而导致自身免疫性甲状腺炎的发生。

ICPis 相关甲状腺功能障碍的临床表现早期常为乏力、疲劳、体重改变等非特异性症状，中位发生时间为4-7 周，多见于女性。甲亢常表现为怕热、多汗、心悸、腹泻和消瘦等症状。甲减常表现为乏力、怕冷、便秘、体重增加等症状。甲状腺炎常以一过性甲状腺毒症为首发表现，随后进展为甲减，表现为甲减的相关症状。

ASCO/NCCN 指南[9,10]建议对于无症状的甲减患者不需处理，有症状的甲减患者可继续ICPis 治疗的同时替代甲状腺激素，发生永久性甲减的患者需终身替代甲状腺激素。对于轻度甲亢的患者不需处理，症状性甲亢的患者需停止ICPis治疗,应用β 受体阻滞剂治疗，并进一步查TRAb 及24h 摄碘率以鉴别Graves 病和甲状腺炎,如为Graves 病，则使用抗甲亢药物如甲巯咪唑治疗。对于甲状腺炎的患者如有疼痛可暂停ICPis 治疗，并短期应用高剂量类固醇（1mg/kg 泼尼松或对等药物），待症状缓解后经内分泌专家评估后可重新启用ICPis 治疗。

3 垂体炎

垂体炎是ICPis 治疗较为常见的内分泌毒性,其发生率与ICPis 的类型、剂量以及联合治疗的形式有关。单药治疗中CTLA-4 抑制剂相关垂体炎的发生率最高，免疫联合治疗为单药治疗的2 倍，2017 年的发表的一篇Mata 分析[11]中CTLA-4 抑制剂相关垂体炎的发生率为3.2%，PD-1 抑制剂为0.4%,PD-L1 抑 制 剂＜0.1%，ipilimumab 联 合nivolumab治疗时垂体炎的发生率高达6.4%，2018 年发表的一篇Mata分析中CTLA-4 抑制剂ipilimumab 相关垂体炎的发生率为5.6%、tremelimumab 为1.8%，PD-1 抑 制 剂nivolumab和pembrolizumab 分 别 为0.5% 和1.1%，ipilimumab 联合nivolumab 治疗时垂体炎的发生率增至8.8%-10.5%[5]。另有文献报道ipilimumab 的剂量（＜3mg/kg）其垂体炎的发生率为1.8-3.3%，而ipilimumab 的剂量（＞3mg/kg）时其垂体炎的发生率为4.9-17%。

ICPis 相关垂体炎的确切发病机制尚不清楚。Lin[12]认为抗CTLA-4 单抗在激活T 细胞杀伤肿瘤细胞的同时也可使活化的T 细胞浸润垂体组织，促进炎性细胞因子的分泌，导致免疫相关性垂体炎的发生。Iwama[13]发现CTLA-4 蛋白可同时存在于健康小鼠和人类垂体组织，抗体依赖补体(ADCC)途径的激活可能导致II/IV 型混合型超敏反应，这可能是抗CTLA-4 单抗诱导垂体炎发生的病理生理机制之一。垂体炎的发生率与IgG 的亚型有关，IgG1 在ADCC 途经和经典补体激活途经的作用比IgG2 和IgG4 强，而ipilimumab 是IgG1 亚型，tremelimumab 是IgG2 亚型，nivolumab 和pembrolizumab是IgG4 亚型，这可能解释了与其他类型的ICPis 相比，ipilimumab 相关垂体炎的发生率较高的原因。也有学者认为抗鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(olf)亚基(GNAL)抗体和抗整合膜蛋白2B(ITM2B)抗体在正常的垂体组织中表达，与ICPis相关垂体炎的发生有关，这两种抗体可能为ICPis 诱发垂体炎的潜在危险因素[14]，目前尚需要更多的研究去证实。

ICPis 相关垂体炎最常见的症状为头痛和疲劳，累及垂体前叶时，可出现单种或多种垂体前叶激素缺乏的症状，其中促甲状腺激素（TSH）缺乏会引起中枢性甲状腺功能减退，患者会出现神志淡漠、怕冷和体重减轻等甲减相关症状，促性腺激素(FSH/LH)缺乏会出现性欲减退等性腺功能减退的表现，促肾上腺皮质激素（ACTH）的缺乏会引起肾上腺功能不全的相关症状，肾上腺危象常表现为发热、低血压、电解质紊乱(特别是低钠血症)和意识障碍、昏迷等症状，一经诊断需要立即住院治疗。生长激素(GH)和催乳素(PRL)缺乏较为少见，尿崩症极为罕见。如垂体炎的患者出现鞍区占位性病变，患者常出现头痛、头晕，恶心、视觉障碍等症状，临床医师需注意警惕。研究报道其垂体炎的中位发生时间为接受ICPis 治疗开始后第12 周（3-76 周）内，最晚为19 个月，ipilimumab 相关垂体炎好发于男性（男女比为4:1,淋巴细胞性垂体炎好发于女性（男女比为1:3），这可能是因为ipilimumab 常用于黑色素瘤治疗，而男性黑色素瘤的发病率高于女性。

所有接受ICPis 治疗的患者建议进行问卷调查，主要询问垂体炎的相关症状，此外需进一步行视野评估、血糖、电解质及垂体相关激素（ACTH、TSH）的测定，行头颅MRI 排除脑转移和感染等原因后确定是否存在垂体形态的改变（如垂体轻度至中度弥漫性增大或垂体柄增粗），需注意垂体形态的改变可能先于垂体激素的改变。ASCO/NCCN 指南[9,10]建议对于1 级垂体炎的患者可继续ICPis 治疗，2 级或以上垂体炎的患者应暂停ICPis 治疗，如患者出现严重肾上腺皮质功能减退症时应立即静脉注射皮质类固醇激素，并咨询内分泌科，待病情稳定后大多数患者可继续ICPis 治疗，但需要长期激素替代及内分泌随诊。需注意，同时患有肾上腺皮质功能不全和甲状腺功能减退的情况下，糖皮质激素替代应先于甲状腺激素替代，避免发生肾上腺危象。ICPis 相关垂体炎所导致的继发性肾上腺功能不全大多为永久性，而中枢性甲状腺功能减退和性腺功能减退可能会自行恢复，因此建议ICPis 治疗过程中定期监测垂体相关激素及垂体MRI 的改变。

4 糖尿病

ICPis 相关糖尿病常见于PD-1 抑制剂,CTLA-4 抑制剂引起的糖尿病较为罕见[15,16]。文献报道nivolumab 相关T1DM 的发生率为2.0%，pembrolizumab 为0.4%[5]。ICPis 引起糖尿病的病因目前尚不明确，Yadav[17]认为遗传性PD-1/PD-L1 分子表达缺失或药物阻断可诱导糖尿病的发生，胰岛细胞表达PD-L1[18]，通过与配体的结合可限制活化T 淋巴细胞的信号，而PD-1 抑制剂使活化的T 细胞攻击自身的胰岛细胞从而诱发自身免疫性糖尿病[19]。

ICPis 相关糖尿病的特点是:(1)短期内血糖迅速升高；(2)内源性胰岛素缺乏；(3)易发生糖尿病酮症酸中毒(DKA)。胰岛素自身抗体与DKA 的高发病率相关，约50%的DKA 患者血清抗GAD 抗体呈阳性[20]。ICPis 相关糖尿病的中位发生时间为几周到一年多不等，55%为男性，好发于黑色素瘤。临床表现为多尿、多饮，体重减轻等症状，也表现为恶心、呕吐、腹痛，常被临床医生误诊为消化系统疾病，这部分患者的发病特点为血糖升高快，易发生DKA，常出现呼吸急促、嗜睡、昏迷、血清C 肽水平偏低、而糖化血红蛋白与新发T1DM 患者相似，未见明显升高。ICPis 治疗过程中应常规检测血糖，一经诊断，需立即给予胰岛素治疗。如出现高血糖及酮症酸中毒的症状和体征，应立即查血糖、血酮、血气分析等评估酮症酸中毒的严重程度，并大量补液、持续胰岛素输注降糖纠酮、平衡电解质等治疗，待血糖控制平稳后可继续ICPis 治疗。

5 原发性肾上腺功能不全

ICPis 治疗导致的原发性肾上腺功能不全十分罕见，文献报道CTLA-4 抑制剂ipilimumab 相关原发性肾上腺功能不全的发生率为1.4%、tremelimumab 为1.3%、PD-1 抑制 剂nivolumab 和pembrolizumab 的 分 别 为2.0% 和0.8%，ipilimumab 与nivolumab/pembrolizumab 联合治疗垂体炎的发生率高达5.2%-7.6%[5]。ICPis 引起原发性肾上腺功能不全的病因目前尚不清楚，中位发生时间为接受ICPis 治疗后10周[21]，临床表现早期为皮质醇缺乏的非特异性症状如乏力、厌食，严重者可并发肾上腺危象，出现重度脱水、低血压、休克、电解质紊乱（低钠血症、高钾血症)，当怀疑有肾上腺危象时，应立即静脉应用糖皮质激素并住院治疗，暂时或永久性停用ICPis 治疗。此外应除外垂体炎致ACTH 缺乏或恶性肿瘤并发双侧肾上腺转移引起的继发性肾上腺功能不全，因此建议出现肾上腺功能不全的症状的患者常规筛查肾上腺和垂体MRI[22]。

6 小结与展望

免疫检查点抑制剂显著改善了不同恶性肿瘤患者的远期预后，为临床肿瘤治疗提供了新的治疗模式。低级别的内分泌毒性通常由肿瘤学家进行管理，当出现严重的并发症如糖尿病性酮症酸中毒、肾上腺及垂体危象危及生命时则需要内分泌学家进行处理。ICPis 治疗引发内分泌毒性的确切发病机制仍有待进一步阐明，了解这些复杂的免疫机制有助于制定更适当的策略来预防和管理免疫相关内分泌毒性。