氩氦刀冷冻消融治疗非小细胞肺癌的应用进展

智雅婧

（内蒙古医科大学附属人民医院，内蒙古 呼和浩特）

1 肺癌的流行病学及治疗现状

目前，肺癌已经成为全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，据估计，2018 年全球肺癌新增人数可达209.40 万例，占世界恶性肿瘤发病总人数的11.6%，死亡人数达176.10 万例，占全球癌症死亡人数的18.4%，且发病率随年龄增长呈上升趋势。在中国，肺癌居恶性肿瘤发病率和死亡率首位，我国每年肺癌新发病例为 73.3 万，因肺癌而死亡的病例约为61 万。由于我国烟草消费量仍在不断增加，大气污染尚未得到有效控制，加之人口平均期望寿命的延长及老年人口的比重不断加大，另有早期诊断技术的局限性及缺乏早期特异性临床变现，2/3 的患者确诊时已属晚期。《柳叶刀》全球2000 年-2014 年癌症预后研究报道，我国肺癌患者的5年总体生存率仅有19.8%，全世界大多数国家肺癌的 5 年生存率也均不到20%，虽然近年来在肺癌临床治疗方面有较大进展，但肺癌的5 年相对生存率较低，目前肺癌的治疗方法主要有化学治疗，放射治疗，外科手术、分子靶向靶向、免疫治疗以及中医治疗等，目前传统的外科手术仍被认作肺部恶性肿瘤治疗的首选方式[1]。虽然化疗联合辅助放疗治疗晚期非小细胞肺癌取得较好临床效果，但大部分患者的治疗方式单一，患者受益率较低且不良反应发生率较高。免疫及靶向治疗也在肺癌中取得较好临床效果，但也会产生治疗耐药，导致受限。晚期肺癌患者虽已失去根治性手术的机会，但是局部靶向微创治疗肺部肿物的应用越来越广泛，氩氦刀靶向冷冻消融就是目前备受关注的一种。

2 氩氦刀的发展历程

低温冷冻治疗疾病属于一种传统又新颖的治疗手段，有史料记载古埃及人曾用低温治疗头部复杂性骨折以及胸部炎症反应，冰治疗还可以有效治疗出血与水肿[2,3]，Arnott[4]在19 世纪中期时曾用不同温度的碎冰盐水用于宫颈癌、乳腺癌治疗，这也是低温冷冻技术在恶性肿瘤治疗方面的初次尝试。1907 年Whitehouse[5]将液态空气用于治疗治疗皮肤浅表肿瘤，发现了冷冻治疗在皮肤科领域的重大价值，但液态空气自身的提取性困难导致其发展的受限。而后在二十世纪中期，液态氮的出现，取代了液态空气，作为新的冷冻剂应用在皮肤等疾病的治疗。1960 年，真空液氮冷冻探针的出现使得冷冻治疗取得了更大的进展[6]，然而液氮的准确性及控制性仍待提高，于是在1961 年cooper[7]开始使用液氮治疗脑外科疾病并在持续冷冻同时可通过探针调整机器温度，局部加热后撤出更有利于冷冻技术的成功并将此新概念成功应用于肝恶性肿瘤的抑制生长，经过不断探索后，终于在1982 年，美国医学家GaryOnik[8]开启了影像引导的冷冻治疗的新篇章，他利用超声波定位监测术中冷冻范围，同时可以检测冷冻情况，在此过程中不仅提高了准确度，还为冷冻治疗技术提供了更好的保障。直到1998 年美国ENDOCARE 公司创造的基于物理学焦耳-汤姆逊原理的低温手术系统一一氩氦冷冻治疗系统问世。它将氩气作为冷媒，氦气作为热媒，通过温度梯度的变化从而达到破坏的效果,为冷冻技术在恶性肿瘤的治疗的发展中取得了飞跃的进步。随着冷冻技术的不断发展，从最初的冰发展为至今的干冰、液氮到如今的氩氦刀，更大地提高了低温冷冻治疗技术的控制性及准确性。氩氦刀靶向冷冻治疗系统广泛的应用于临床，特别是在超声、CT 引导下经皮肺穿刺及胸腔镜引导下氩氦靶向治疗各种实体肿瘤的成功逐步使冷冻消融理念逐渐深入人心，特别是前列腺癌的靶向冷冻治疗已经被前列腺美国国立综合癌症网络（NCCN）纳入，更是得到了充分肯定。氩氦刀应用于各项肿瘤后证实该术具有创伤小，并发症少，禁忌症少，操作安全等优点，在肺癌治疗中取得较好效果，本文就通过查阅近年来氩氦刀冷冻消融在非小细胞肺癌中应用文献作一综述。

3 氩氦刀冷冻消融治疗作用机制

3.1 氩氦刀又称为氩氦微创靶向手术系统，其本质是一种超低温冷热治疗设备，将高压氩气、氦气当作热媒、冷媒，通过高压气体通过孔隙膨胀实现冷却作用。氩氦刀冷冻消

融系统包括控制、工作、治疗计划、冷冻探针、测温探针系统以及辅助系统，在手术进行时，冷冻探针可使目标区域组织温度在20s 内快速降低至-140℃以下，然后在升温至30～35℃，可促进细胞微血管断裂以及细胞崩裂，引起靶向区域组织细胞产生损伤。氩氦刀冷冻消融术治疗与放化疗可以降低肿瘤的负荷速度，释放细胞中遮蔽状态的肿瘤抗原，促进机体免疫能力的提高，不损伤胶原基质，可以局部作用大血管、膈肌以及胸壁附近的肺癌组织。由于氩氦刀冷冻消融术不涉及电源回路问题，也适用于心脏起搏器植入类患者，并且其产生的疼痛感轻导致患者的耐受性强，其组织的破坏程度只针对靶向区域，对探针的路径周围组织不会产生损伤。

3.2 氩氦刀冷冻消融治疗效果确切，其抗肿瘤机制主要有溶效应、细胞凋亡效应、微血管形成以及抗肿瘤免疫反应。水分不仅是人体的主要成分，可使细胞的液态环境维持相对稳定状态，当温度降低至一定范围时，液态环境会促进冰晶形成、渗透压升高，甚至诱导细胞损伤或死亡，冷冻消融技术就是通过在极低环境下诱导组织细胞病变损伤。氩氦刀冷冻消融技术对组织细胞产生组织病变，一方面通过低温环境直接影响细胞环境，促进细胞内、外冰晶产生，引起细胞膜产生破裂，靶向组织缺氧程度，最终促进组织细胞死亡或凋亡[9,10]。一方面，低温环境可以改变细胞内、外成分发生改变，引起钙离子超载、细胞间液张力升高、电解质紊乱、脂质过氧化反应增强以及相关酶活性发生改变，从而引起组织细胞的损伤、坏死，诱导细胞凋亡级联反应激活或者引起其细胞发生继发性坏死[11,12]。

3.3 氩氦刀冷冻消融治疗可以使靶向作用区域的微血管产生冰晶，同时由于血小板聚集以及血流瘀滞的影响导致微血管产生，导致作用区域组织细胞出现缺血性坏死[13]。氩氦刀冷冻消融术治疗可以引起肿瘤组织细胞发生缺血性坏死，导致肿瘤组织坏死物质不断释放进入血液，刺激树突状细胞充当体液免疫抗原作用于B 细胞，引起B 细胞产生肿瘤特异性膜表面抗体，产生的这些抗体可以肿瘤组织细胞表面的膜蛋白相互结合促进中性粒细胞以及巨噬细胞趋化、补体固定作用，激活肿瘤机体的免疫系统，对肿瘤组织细胞表现出杀伤作用，促进体内余下的肿瘤组织面积变小，还可以抑制肿瘤细胞合成、分泌免疫抑制分子，实现对宿主机体免疫能力增强的作用[14,15]。

3.4 现代肿瘤学认为肿瘤组织在被灭活后, 也就剔除了人体内免疫抑制物的源头, 使人体的细胞免疫功能在一定程度上得以恢复[16], 因此, 国内一项研究证明在2006 年提出冷冻治疗可增强机体的免疫水平[17]，通过肿瘤细胞坏死,使肿瘤细胞分泌的免疫抑制分子减少,冻融坏死的原位肿瘤细胞可成为肿瘤抗原,而达到增强免疫的效果，最终在有降低肿瘤的转移率和复发率起到重要作用。其实早年就提出氩氦刀治疗肿瘤的正向免疫调节作用：1967 年yantomo[18]、等和1968年shulmand[19]等首先证实冷冻免疫反应的存在,为冷冻免疫学莫定了基础。yantomo[18]等'证明,冷冻能引导机体产生抗肿瘤抗体并具有组织或器官特异性和种属特异性。随后soanes[20]对此展开后续研究,他们在3 个接受冷冻手术治疗的前列腺癌患者身上发现其肺部转移瘤在前列腺冷冻手术后缩小,还发现兔的前列腺经多次冷冻后,在其血中可发现针对前列腺的特异性抗体。据此,他们推测在冷冻治疗后,由于机体清除被摧毁的肿瘤组织,吞噬细胞递呈抗原产生针对残余肿瘤的抗体,包括产生针对肿瘤特异性膜表面蛋抗体,这些抗体结合到其他活的肿瘤细胞的膜表面蛋白上,引发补体固定和巨噬细胞及中性粒细胞的趋化作用,导致宿主的免疫系统被激活,使得剩余的肿瘤组织及远处转移瘤变小,这种反应被称之为冷冻免疫学效应。于20 世纪70 年代后期在日本观察到冷冻外科治疗具有负向免疫调节作用从而会促进肿瘤的生长。kobayashi[21]等用高带免疫耐受解释这种现象。1981 年misao[22]等的研究表明,在大鼠皮下接种乳腺癌肿瘤细胞,7d 后肿瘤被切除或者冷冻摧毁,然后在不同时间点再次接种肿瘤细胞。在冷冻治疗组,术后6 周其抗肿瘤活性保持低下,在术后10 周明显增高,淋巴结转移率及肺转移瘤较之手术切除组明显减少。misao 认为最初的免疫抑制可能与冷冻治疗对免疫系统的直接破坏作用有关,而随后的免疫增强可能与冷冻治疗后坏死肿瘤抗原的逐渐释放有关类似于“自身疫苗接种”。尹勇利[23]在观察经皮穿刺氩氦刀靶向冷冻治疗非小细胞肺癌术中15 分钟单次循环组和15 分钟双次循环组对治疗后外周血T 细胞亚群CD3～+、CD4～+、CD8～+、CD4～+/CD8～+ 变化, 以两种冷冻参数的不同结果发现对术后免疫功能的影响，结果发现单次循环组和双次循环组在术后7 天、30 天时T 淋巴细胞亚群即CD3～+、CD4～+、CD4～+/CD8～+均逐渐上升,双次循环组较单次循环组上升更显著，得到氩氦刀冷冻消融治疗非小细胞肺癌,术中单次循环和双次循环通过T 淋巴细胞亚群检反映均能提高机体免疫功能，并且双次循环组较单次循环组对机体免疫增强效果更好。综上。

4 氩氦刀在非小细胞肺癌的临床应用

4.1 氩氦刀冷冻消融术的在肺癌中的单独使用

2007 年，周玉芳[24]等运用计算机断层扫描（computed tomography, CT）引导下联合氩氦刀对35 例非小细胞肺癌的患者进行局部冷冻消融，术后患者肿瘤体积明显缩小，生活质量明显提高。宋谦等[32]通过探讨经皮经肺氩氦刀治疗肺癌的临床疗效、CT 影像学变化及不良反应证实了氩氦刀治疗非小细胞肺癌的近期疗效的可行性及安全性。实验中62 例肺癌患者经氩氦刀治疗后 3 个月，复查CT 提示70%病灶明显缩小。2010 年，Song[25]等以同样的方法对60 例老年NSCLC患者进行治疗观察，经治疗后,出现上述相同情况，各肿块均有不同程度的缩小：68 个病灶治疗后,60%达到部分缓解，控制率高达 69.4%，这给老年肺癌或已不能手术的晚期肺癌的治疗方面提出了新的治疗方法，在安全的前提下，更有效的延长老年肺癌患者的生存期，并且充分利用术中CT 监测冷冻范围及程度还能有效地提高治疗效果并减少不良反应的发生。周继尧[26]等发现25 例经氩氦刀冷冻治疗后的晚期肺癌患者中不同直径的肿块在手术后的CT 值都有不同程度的降低，通过观察术前及术后CT 值变化来适时调整治疗方案，冷冻次数及时长，甚至可能预估此次冷冻的治疗效果，在CT 的引导下，不仅可以明确肿瘤的位置、大小、数目及与肺内重要血管、气管的毗邻关系,也可以清楚地显示肿块被覆盖的情况，在此精确的影像学指导下进行手术,不但可以随时掌控术中冷冻情况，且定位明确,并且具有治疗时间短,重复性好,恢复快，创伤小等各种优点。

4.2 氩氦刀联合化疗治疗肺癌

虽然化疗是晚期非小细胞肺癌姑息治疗的金标准，但局部肿瘤控制对长期治疗的生活质量起着重要作用，Massarelli E[27]对43 多名曾接受2 种或两种以上的晚期非小细胞肺癌化疗方案的患者的研究，存活率和局部控制效果伴随更改的化疗方案而大幅度下降，同时全身化疗药物的毒副作用日渐严重。另外，很大一部分患者因为疾病负担不断增加，生存希望渐渐渺茫，接受二线治疗的患者可能在未来将不会选择继续进一步的治疗。但氩氦刀的出现为这些患者提供了一个有效延长生存期的办法，在晚期非小细胞肺癌的控制方面起到重要作用。一项关于晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）氩氦刀冷冻消融术联合化疗的临床疗效及其安全性Meta 分析[28]研究显示，相比较于单纯的化疗治疗，氩氦刀冷冻消融术联合化疗可以提高晚期NSCLC 患者的客观缓解率（Objective response rate, ORR）与疾病控制率（disease control rate,DCR）、延长晚期NSCLC 患者的总生存期（overall survival,OS）与无进展生存期（progressionfree survival, PFS），对患者的生活质量以及免疫功能方面具有显著改善方式，并且安全性较好。赵丹等[29]在观察氩氦刀冷冻消融术在NSCLC 中治疗疗效的研究中发现，接受单纯化疗的NSCLC患者的治疗有效率为52.3%，氩氦刀冷冻消融联合化疗治疗的NSCLC 患者的治疗有效率为82.9% 并且术后疼痛缓解率显著高于单纯化疗治疗的NSCLC 患者。陈军[30]等采用氩氦刀冷冻消融联合TP 化疗方案治疗58 例肺癌患者的实验中发现，总有效率（PR+SD）为70%，术后生存率明显高于单纯用TP 方案化疗组，并且联合治疗组术后血清中神经元特异性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、细胞角质蛋白21-1 片段(Cyfra21-1) 及癌抗原125(CA125) 含量均明显低于单纯化疗组，以及术后KPS 评分等也明显高于对照组, 得到氩氦刀联合化疗方案治疗非小细胞肺癌疗效可靠, 术后血清肿瘤标志物含量下降快, 有效改善预后, 提高术后总生存率, 是治疗无手术机会肺癌患者的一种新方法，由此表明，氩氦刀冷冻消融术可以提高中晚期肺癌患者的肿瘤控制率、延长患者的生存时间。对于晚期NSCLC 患者，如果只接受姑息性治疗，其平均生存期为7.15 个月[31]国内一项研究表明，氩氦冷冻消融联合化疗治疗晚期肺鳞癌患者疗效显著，能显著改善患者生活质量，明显延长患者PFS 和OS。

4.3 氩氦刀联合碘125 放射性粒子治疗肺癌

王文辉等[32]将51 例肺癌患者肺部病灶行氩氦刀治疗术后，并在瘤周及未冷冻区行碘125 放射性粒子植入术，随访6个月后疾病控制率高达92%，且术中及术后不良反应轻，证实氩氦刀联合碘125 粒子植入术治疗肺癌是一种新的局部治疗手段，对于失去手术机会的非小细胞肺癌患者，两者结合不仅能进一步提高疗效，加强对残余肿瘤细胞的控制，同时临床疗效明显，并发症少，安全性高。王洪武[33]等采用氩氦刀冷冻快速消融肺部肿瘤，联合残留部位放粒子和顺销缓释化疗粒子植入的方法治疗肺癌，其中位生存期高达1 年余，3/5 的患者生存超过1 年,该方法不但简单、易行，且作为晚期肺癌的姑息性治疗方法有安全可靠，消融范围大，周边残留少等优点。蔡进中等[34]认为氩氦刀冷冻消融术治疗中晚期肺癌患者的疗效确切，并且选择氩氦刀冷冻消融术联合125I 粒子植入术还可以提高KPS 评分升高幅度，两者联合治疗肺癌的手术过程简单、安全，并发症较少且较轻，近期疗效可靠，能提高患者生存质量，继续延长患者生存时间。

4.4 氩氦刀联合分子靶向药物

聂舟山等[35]选择了ⅢB 到Ⅳ期的非小细胞肺癌患者进行实验，其中31 例肺癌患者于氩氦刀术后给予了分子靶向药物治疗，同101 例单纯行氩氦刀冷冻治疗的患者进行了对比，两组结果差异明显，其中氩氦刀联合分子靶向治疗组6 个月的生存率为100%，高于单纯冷冻组（90%），且随访后得到12 个月、24 个月及36 个月生存率均高于单纯冷冻组，可以看出，氩氦刀术后联合靶向药物治疗能够显著延长患者的生存期，提高生存率。赵海斌[36]等选用氩氦刀联合靶向药阿法替尼对肺腺癌患者进行研究，发现氩氦刀冷冻结合阿法替尼组总生存期更长，且不良反应发生率低，具有较好的远期生存情况。靶向药物在肺癌的应用得到了国内外的一致认可，特别是在EGFR 基因发生突变后，应用在局部晚期的肺腺癌中取得很好疗效，降低远处转移起到主要作用，阿法替尼基础上联合氩氦刀冷冻靶向消融术进行一线治疗，可以明显延缓肺癌进展，且不良反应发生率低，安全性更高。

5 氩氦刀的不良反应及预后因素

5.1 不良反应

对于肿瘤直径小（＜4cm）或者冷冻范围小者，术后一般无不良反应，饮食及下床活动等情况不受限制，但当冷冻范围大者可出现:发热、咯血、胸腔渗液、气胸、皮下气肿、出血、心律失常等。其中气胸和咯血为氩氦刀术后最常见的并发症，周晴[37]等提出60 例肺癌患者经氩氦刀冷冻术后患者均未发生3 级及以上的不良事件：其中4.3%(2/47）的肺压缩需放置胸腔引流管处理，其余并发气胸者可自行吸收。34.0%(16/47）患者术后出现咯血症状，其中14 例给予止血药后咯血停止。陈波[38]等发现100 例经氩氦刀治疗后的肺癌患者中，共有4例术中咯血、6 例术后血痰和4 例气胸,使用闭式引流治疗后均好转，并发症的发生率仅达14%，可见肺癌患者在选择经CT 引导经皮氩氦刀消融治疗的效果好且安全性高,临床中可以进行推广使用，但也应注意术中及术后各项生命体征，尽可能减少不良反应的发生。

5.2 采用经皮穿刺氩氦刀

治疗非小细胞肺癌患者疗效确切,经过大样本长期随访研究后发现，其疗效也受一些危险因素影响。李泳群[39]长期随访253 例经CT 引导下经皮穿刺氩氦刀治疗后的ⅢB 和Ⅳ期NSCLC 患者，认为肺癌分期会影响患者生存时间,且分期较早的患者预后较好；肿瘤位置也对远期疗效有影响,肿块位于上肺叶的患者疗效较好；肿瘤大小也是重要影响因素，直径越小,手术效果越好；氩氦刀术后联合化疗超过2 个周期的患者相对危险度低于单纯行冷冻手术的患者，提示冷冻手术联合化疗的疗效更显著。综上，该实验认为:肺癌肿瘤直径大小、部位、分期以及与其他抗肿瘤治疗联合使用可能是影响氩氦刀治疗远期疗效的主要因素。何佩珊[40]提到氩氦刀联合中药治疗老年晚期具有提高实体瘤疗效，提高生活质量，并能延长进展生存期的优点，并且得出术前分期、分化程度，PS 评分，cea 水平以及吸烟水平是影响术后生存期的重要因素，而年龄，性别，病理类型，肿瘤最大径等均不影响患者预后。骆小波[41]等发现氩氦刀联合化疗较常规放化疗确具备显著临床疗效，但同样该方法也受一定危险因素影响：此研究结果中,患者组织学类型、肺癌分期及联合化疗以及病灶位置、病灶直径均列为影响患者预后的危险因素，其中鳞癌为影响经皮穿刺氩氦刀疗效的独立危险因素，考虑可能多因鳞癌肿块多位于主要血管及重要器官处，即使CT 精准定位，也仍有限。综上，各研究结果本研究结果对于术前预测手术疗效,更好地选择适应证均有一定参考价值，对于更多的影响因素尚待继续观察。